卵巢癌飲食

美卵巢癌研究亮點紛呈
卵巢癌的發病率和死亡率極高，兩者在婦科惡性腫瘤中均占第二位。近年來，卵巢癌研究已成爲婦科腫瘤研究領域的熱點和亮點。日前，在北京召開的“中華婦科腫瘤學會北醫培訓中心婦科腫瘤國際研讨會”上，國内部分婦科腫瘤專家和來自美國MD.ANDERSON癌症中心的學者，報告了卵巢癌病理學研究與臨床處理的最新進展，其内容涉及卵巢癌診治中的難點、熱點問題，反映了卵巢癌基礎和臨床相關研究的新動向。

分子生物學基礎決定組織類型

　　上皮性卵巢癌并非單一的腫瘤，而是多種不同組織類型和臨床行爲的腫瘤集合，其中以漿液性癌、子宮内膜樣癌和黏液性癌最多見。組織類型和分化程度是決定腫瘤行爲及預後的關鍵因素，而不同組織類型的卵巢癌具有不同的基因表達模式。目前，臨床缺乏能夠檢測出卵巢癌且具有高度敏感性和特異性的分子生物學标記物。爲了找到一組多個互補的卵巢癌分子生物學标記物，以确定更有效的治療靶點，設計個體化的治療方案，近年來，美國MD.ANDERSON癌症中心的Neora教授領導課題組，對上皮性卵巢癌不同組織類型産生的分子生物學基礎進行了深入研究。在本次會議上，Neora教授介紹了該研究的最新成果。

　　Neora教授指出，從組織發生學的角度來說，上皮性卵巢癌來源于卵巢表面上皮。在胚胎發育中，胚胎體腔上皮分别向卵巢表面上皮和苗勒管上皮方向分化，後者進一步分化爲輸卵管黏膜、子宮内膜和宮頸管内膜。因此，卵巢表面上皮和女性生殖道上皮來源于不同的組織譜系，但有共同的胚胎起源。而上皮性卵巢癌的主要組織學類型，其形态學特征類似于某種苗勒管上皮，如漿液性卵巢癌形态學類似于輸卵管黏膜；子宮内膜樣癌類似于子宮内膜；黏液性癌類似于宮頸管内膜或腸黏膜。

　　雖然以往的研究發現，一些原癌基因事件（如Kras激活、Pten缺失、p53功能異常）的發生率，在某些卵巢癌組織類型中顯著高于其它組織類型，但是這些原癌基因事件在許多其它器官來源的腫瘤中也有發生，而非卵巢癌所特有。因此，卵巢癌形态學的異質性以及對其苗勒管樣特征的假設，不能單獨由原癌基因和抑癌基因的改變來解釋，而很可能涉及其它分子機制。鑒于上皮性卵巢癌與苗勒管上皮的主要組織類型在形态學上有驚人的相似性，因此Neora教授等推測，卵巢癌的組織起源可能與正常調控苗勒管分化的基因異常激活有關。

　　HOX基因是最初在果蠅中發現的編碼轉錄因子，它在胚胎發育中調控細胞分化，并在特定組織的特定發育階段進行表達。Neora教授等通過對基因敲除小鼠進行研究發現，HOXA9、HOXA10和HOXA11基因能夠調控生殖道的發育，其表達具有組織特異性，并在卵巢癌不同組織類型中存在差異表達。

　　Neora教授等将HOXA9、HOXA10和HOXA11基因穩定轉染到MOSEC細胞系，并将轉染後的MOSEC細胞接種于雌性裸鼠腹腔（MOSEC細胞是能夠自然發生惡性轉化的小鼠卵巢表面上皮細胞，将其接種于雌性小鼠皮下能夠形成實性、未分化腫瘤），然後對小鼠腹腔形成的腫瘤組織進行病理分析。結果顯示，在MOSEC細胞中，HOXA9、HOXA10和HOXA11基因的增強表達，分别可以誘導腫瘤細胞向囊性狀結構、腺體結構以及黏液樣細胞分化。同時，在表達不同HOX基因的MOSEC腫瘤中，clusterin、EpCAM、MUC1、claudin-3、mesothelin等分子标記物的表達譜與不同組織類型臨床标本的表達譜是相似的。因此他們認爲，HOXA9、HOXA10和HOXA11基因在MOSEC細胞中的表達，誘導了小鼠漿液性、子宮内膜樣和黏液性卵巢癌的形成。但該研究同時也發現，這些腫瘤絕大多數表現爲低度分化特征，提示除HOXA9、HOXA10和HOXA11基因外，尚需要其它基因參與每一條通路的組織分化。

　　經進一步研究後Neora教授等發現，HOXA7基因在正常苗勒管來源的生殖道上皮中表達，在卵巢表面上皮中不表達；在卵巢癌的主要組織類型中均有表達，但在高分化腫瘤中的表達率高于低分化腫瘤；表達HOXA7基因的MOSEC細胞在小鼠體内形成的腫瘤具有高分化特征，但缺乏特異性的組織分化類型。

　　爲研究HOXA7基因能否增強HOXA9、HOX鄄A10和HOXA11基因誘導腫瘤細胞沿着各自途徑分化，Neora教授等建立了共表達HOXA7+HOXA9、HOXA7+HOXA10、HOXA7+HOXA11基因的MOSEC細胞系，然後将轉染的細胞接種于小鼠腹腔。結果證實，HOXA7基因增強了HOXA9、HOXA10和HOXA11基因誘導腫瘤細胞向各組織類型分化的能力——表現出高分化特征。

　　上述系列研究結果表明：卵巢癌苗勒管樣組織學特征是調控苗勒管分化的HOX基因異常活化的結果；來自卵巢表面上皮的細胞在特定的HOX基因表達下向不同組織類型分化；卵巢癌的組織發生與正常調控苗勒管分化的基因異常激活有關：HOXA7控制腫瘤分化程度和分化級别，HOXA9、HOXA10、HOXA11控制組織分化類型。

卵巢癌治療研究逐步深入

　　據美國癌症協會統計，美國每年約有兩萬餘例卵巢惡性腫瘤新發病例，而每年死于卵巢惡性腫瘤者則高達1.3萬人。在本次研讨會上，美國MD ANDERSON癌症中心的付四清博士指出，卵巢癌對化療比較敏感，随着新的化療藥物的不斷研發和投入臨床使用，目前卵巢癌患者的5年生存率已得到顯著提高。

　　“鉑類藥物的出現大大改善了卵巢癌的化療效果。”付四清介紹說，最近的研究顯示：卵巢癌治療的TP方案（順鉑或卡鉑聯合紫杉醇）在反應率(RR)、臨床完全緩解率（CR）、二次探查陰性率、無瘤生存間期(PFS)以及整體生存期(OS)等方面，均優于PC方案（環磷酰胺聯合順鉑）。随訪60個月後，TP方案使患者的腫瘤進展危險率降低了28%，死亡率降低了34%。因此，TP方案成爲目前卵巢惡性腫瘤化療的首選方案。此外，紫杉醇聯合順鉑與紫杉醇聯合卡鉑治療卵巢癌在反應率、臨床完全緩解率、整體生存期等方面并無顯著性差異，但後者毒副反應更小。

　　付四清接着又介紹了一項名爲GOG-172研究的最新進展。該研究對比了每療程（3周一療程）靜脈注射紫杉醇（135毫克/平方米體表面積）聯合順鉑（75毫克/平方米體表面積），共6個療程治療方案與每療程（3周一療程）第1天紫杉醇（135毫克/平方米體表面積）靜脈給藥，第2天順鉑（100毫克）和第8天紫杉醇（60毫克）腹腔給藥，共6個療程治療方案的臨床效果。該研究表明，腹腔給藥組的部分緩解率(pCR)、無瘤生存間期、整體生存間期均優于靜脈給藥組。

　　針對對鉑類聯合化療方案耐藥或難治性卵巢癌患者，近年來不斷有新的藥物投入臨床研究。與會的美國專家報告了幾種目前正在進行Ⅲ期臨床觀察的治療方案的初步研究結果：吉西他濱（Gemcitabin）聯合順鉑的化療方案，對鉑類耐藥的複發性卵巢惡性腫瘤的整體治療有效率達64%；脂質體阿黴素（PLD）單藥治療與拓撲替康（Topotecan）單藥治療在整體反應率(ORR)、腫瘤複發時間、整體生存率上無顯著差異，但脂質體阿黴素比拓撲替康的毒副作用更小，并似乎能獲得更長的無瘤進展間期。此外，目前正在進行Ⅲ期臨床研究的藥物還有長春瑞濱（Vinorelbine）；伐司撲達（Valspodar）；卡佩他濱(Capecitabine)等。這些藥物在臨床研究中的反應率爲8.3%~35%，但尚需要進一步的III期臨床大樣本研究來明确其療效。

　　目前，以分子免疫治療和靶向治療爲基礎的卵巢癌新化療藥物的重要作用日益顯現。現在已經進入I-III期臨床研究的卵巢癌生物治療藥物大緻有以下幾類：細胞因子、單克隆抗體、基因治療、抗腫瘤血管生成藥物。其中包括抗血清腫瘤抗原125單克隆抗體（Oregovamab）、抗表皮生長因子受體EGFP單克隆抗體西妥昔單抗（Cetuximab）、抑制EGFR酪氨酸激酶的靶向分子制劑易瑞沙（Iressa）和埃羅替尼（Erlotinib）。

　　此外，阿瓦斯丁(Avastin)靜脈給藥聯合環磷酰胺口服的半月療法II期臨床研究(GOG-170D)結果顯示：在29例治療組患者（均爲接受紫杉醇聯合卡鉑1線化療，以及接受拓撲替康、脂質體阿黴素等二線化療後腫瘤複發的卵巢癌患者）中，57%的患者達到6個月的無瘤生存間期，28%的患者病情達到部分緩解，62%的患者疾病穩定。該療法的嚴重副反應包括出血、動脈栓塞、神經毒性和心衰。

　　另一種新型小分子谷胱甘肽前體類似物TLK286，也已經進入單藥化療和聯合化療治療複發性或難治性卵巢癌的Ⅲ期臨床研究。其中，在一項TLK286單藥開放性III期臨床研究中，約有150家研究中心納入了440例經脂質體阿黴素聯合拓撲替康二線化療後複發的卵巢癌患者。初期研究結果表明，TLK2861000毫克/平方米體表面積、大于30分鍾輸入的治療方案是安全、方便、可耐受的。

　　付四清認爲，卵巢癌治療的未來幾個研究熱點，需要人們持續關注：針對卵巢腫瘤耐藥機制選擇開發特異性的耐藥逆轉基因；靶向作用的生物治療聯合細胞毒性化療方案；尋找現有化療藥物的佐劑；繼續開發具有新的抗癌機理的藥物。

應用組織芯片鑒定分子标記物

　　卵巢癌的一些臨床因素（腫瘤分期、年齡、殘餘癌）、病理學特征（組織分型，病理分級）雖可對判斷卵巢癌患者的預後有一定幫助，但截止到目前，僅有少量的分子标記物與卵巢癌患者的預後有顯著關系。近年來，美國MD.ANDERSON癌症中心劉勁松教授領導課題組，利用高通量的卵巢癌組織微芯片，進行了鑒定卵巢癌分子标記物的研究。在本次研讨會上，劉勁松教授報告了這一研究的成果。

　　該研究共收集、分析了600個卵巢癌病例的臨床資料(包括對治療的反應、存活率、分期、分級、病理組織類型)，并将卵巢癌組織進行選擇、包埋、切片、制備卵巢癌微組織芯片（TMA），然後利用針對靶蛋白的抗體，用自動染色機對其進行切片染色。

　　研究者将染色後的切片用自動影像分析器進行閱片分析，該系統的程序識别以每個IHC染色結構（細胞質、細胞膜、細胞核）的形态和顔色爲主要依據。針對每塊微組織芯片，該系統都會自動選擇或創造出正确、合适的測定方法。掃描儀對每塊切片進行3次掃描：第一次掃描在放大倍率爲1.25x條件下進行(大于1分鍾)，由該系統識别切片上組織的位置，并根據相匹配的行和列(Ex:A1,B2,J10……)進行核心定位；第二次掃描在放大倍率10x或放大倍率20x條件下進行(5～10分鍾)，掃描儀利用分類器進行定位和記分，分類器則利用顔色和形态參數尋找組織的陽性染域——通過适當的訓練，系統可根據亮度自動選擇區域，使用者也可以自行停止對适當區域的選擇；适當的程序和分類器對被選擇區域進行分析并顯示結果，然後錄入、建立數據庫和進行統計分析。

　　分析結果表明：部分分子标記物(PR，p27kip1,cyclin E)與卵巢癌患者的預後有顯著關系；細胞周期調節器p27kip1表達缺失或胞質定位提示預後不良，無論組織分型如何，其亞細胞定位是獨立的提示患者（尤其是晚期患者）低生存率的因素；細胞周期調節器Cyclin E，在68％的卵巢癌及73％的漿液性卵巢癌中過度表達，而與其過度表達相關的因素有腫瘤病理分級高、腫瘤晚期、特殊的組織分型（漿液性和透明細胞癌）、對初始治療反應差等，而且其功能亢進的低分子量亞型僅出現在腫瘤細胞中，在正常細胞中不表達。

　　此外，該研究表明，Cyclin E表達小于10%的卵巢癌患者平均生存期爲59.5個月，表達大于10%的患者平均生存期爲37個月，高水平的cyclin E與腫瘤的早期複發相關；孕激素受體蛋白的高水平表達提示卵巢癌患者有較高的生存率——5年生存率爲52.8%，而當孕激素受體蛋白爲低水平表達時，患者的5年生存率爲32.1%；與孕激素受體單獨存在相比，雌激素、雄激素、孕激素三種受體聯合存在時，并不會對卵巢癌患者的生存率産生更大的影響。

卵巢癌模型研究新進展

　　目前，人們對卵巢癌的生物學和病因學知之甚少。同時，由于缺乏可用于研究卵巢癌起源和發展的模型而限制了人們對卵巢癌生物學和病因學的研究——這是造成卵巢癌高緻死率的原因之一。對此，劉勁松教授在會議上報告了他與同事們在建立卵巢癌模型上的最新研究進展。

　　在這一研究中，劉勁松教授等創建了一個永生的、非緻瘤性的、具有SV40T/t和hTERT基因的腫瘤前細胞系，并利用緻癌基因HRAS或KRAS對其進行轉化，創建了遺傳明确的卵巢癌模型。在此過程中，他們利用逆轉錄病毒介導的基因分解，明确了基因HER-2/neu和HRAS在自然衍生的卵巢癌細胞系中的功能。由于短片段幹擾核糖核酸（SiRNA）分子可導緻癌基因缺乏特異突變，而對正常的基因影響很小，所以他們又創建了一個逆轉錄病毒傳遞系統，實現了SiRNA的穩定表達，并通過阻斷其功能通路來檢查癌基因的功能。

　　他們發現，在該人卵巢癌細胞模型當中，SiRNA可通過抑制HRAS及Her-2/neu的表達來阻斷腫瘤的生長和轉化，提示HRAS和HER-2/neu在人卵巢癌的生長中起着關鍵性作用，并有可能是潛在的治療靶目标。

　　上述研究的重要收獲在于爲研究人類卵巢癌的發生、發展和化學預防，提供了一個最初的、遺傳背景明确的模式系統。

“”用于卵巢癌治療

禮來公司近日宣布，美國食品藥品管理局（FDA）已批準該公司研制的“”用于複發性卵巢癌的治療。這已是“”這一抗癌藥品獲得的第四項FDA批準的适應症。
　　 “卵巢癌是一種具有惡性程度很高的疾病。禮來公司在腫瘤研究方面的不懈努力與創新精神已爲患有卵巢癌的婦女的臨床治療帶來了突破，這使我們倍感欣慰。”醫學博士、禮來公司癌症研究與全球腫瘤領域副總裁理查德?蓋納如是說。

　　根據FDA的規定，“”應與“卡鉑”配合使用，在初期治療至少6個月後用于晚期卵巢癌患者的治療。提交給FDA的臨床數據顯示，與單獨使用“卡鉑”的患者相比，配合使用“”與“卡鉑”的患者在無進展生存時間及緩解率這兩項指标上都獲得了明顯改善。“無進展生存時間”指的是患者在病情反複或惡化之前的生存時間，這段時間對卵巢癌的治療至關重要。卵巢癌在所有發病率最高的女性癌症中名列第八。在首次被診斷患有卵巢癌并接受治療的女性中，約有九成患者的病情會在日後複發。

　　 “”獲準用于治療卵巢癌是禮來公司腫瘤治療領域在治療婦女疾病邁出的第一步，禮來公司承諾會在今後的研究中繼續運用最新技術與藥物幫助卵巢癌的女性。禮來腫瘤部目前正開展其他藥物治療頑固性卵巢癌的早期研究。

卵巢癌缺乏早期診斷的方法，70%～80%患者被發現時已爲晚期,常規手術和化療難以治愈，但經腫瘤細胞減滅術後，約80%的患者對化療敏感。遺憾的是，即使臨床達到完全緩解，仍有超過50%的患者将在2～3年内複發。已有臨床完全緩解後繼續用化療進行鞏固治療的嘗試，但迄今爲止尚無十分成功的報道。爲解決上述問題，近年來以各種腫瘤疫苗爲代表的免疫治療倍受關注。人們試圖将免疫治療作爲輔助治療手段之一，針對手術和化療後殘留的微小病竈及其鞏固治療，以延緩甚至控制複發。

由于腫瘤抗原純化困難，且已發現的特異性抗原極少，故能模拟腫瘤抗原的抗獨特型抗體成爲重要的替代品，稱爲“抗獨特型疫苗”。該種疫苗大批量制備相對容易，且可在基因水平進行改造。

國外多種腫瘤的抗獨特型抗體已進入或完成Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期臨床研究。抗獨特型抗體105AD7治療骨肉瘤的Ⅰ期臨床研究顯示其副作用較小。抗獨特型抗MK2-23治療惡性黑色素瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示其能夠誘導出特異的免疫應答。将抗獨特型抗體Bec2應用于515例小細胞肺癌患者的Ⅲ期臨床試驗結果表明，對抗獨特型抗體産生反應的患者，其生存期明顯延長。模拟癌胚抗原（CEA）的抗獨特型抗體3H1與化療配合治療結腸癌的Ⅲ期臨床研究亦得到相似結果。

在卵巢癌方面，英國研發的抗MUC1抗獨特型抗體HMFG1治療卵巢癌的Ⅰ期臨床試驗顯示其副作用較小。德國Wagner的研究小組采用CA125的抗獨特型抗體ACA125治療119例複發性卵巢癌患者的Ⅱ期臨床研究表明，産生免疫應答的患者，其生存期明顯延長。