痛風的病因病理

　　發病機理

　　痛風發病的先決條件是高尿酸血症。在血液pH7.4情況下，血中尿酸以尿酸鈉離子形式存在，故高尿酸血症即高尿酸鈉血症。痛風的一切臨床表現，皆由其鈉鹽從超飽和的細胞外液析出并沉積于組織引起。痛風的腎髒病變除尿酸鹽結晶作用外，尚有少數病例是由于尿酸本身的結晶沉澱所緻，如急性尿酸性腎病。許多尿酸性腎結石，亦系尿酸結晶所緻。

　　一、高尿酸血症的成因

　　正常人血清尿酸鈉水平在一個較窄的範圍内波動，國内正常男性平均值爲339μmol/L(5.7mg/dl)，女性平均值爲256μmol/L(4.3mg/dl)，正常血尿酸高限男性爲417μmol/L(7.0mg/dl)，女性爲357μmol/L(6.0mg/dl)。血中尿酸水平的高低受種族、飲食、習慣、年齡、體重以及體表面積等因素的影響。一般而言，尿酸水平随年齡增加而增高，尤以女性絕經期後更爲明顯。故臨床上，以超過上述正常标準或高于同性别正常人均值2個标準差（SD）以上爲高尿酸血症。

　　（一）尿酸代謝的平衡

　　血清中尿酸濃度，取決于尿酸生成和排洩速度之間的平衡。尿酸是嘌呤代謝的終末産物，體内尿酸的潴積，見于如下5種情況：①外源性吸收增多，即攝食富含嘌呤的食物增多；②内源性生物合成增加，包括酶缺陷，如核酸分解加速和嘌呤基氧化産物尿酸增多；③排出減少，即由腎髒經尿排出減少和由膽汁、胃腸分泌後，腸道細胞分解減少；④體内代謝減少，即尿酸内源性破壞減少；⑤上述綜合因素或不同因素的組合。

　　由于人體組織缺乏尿酸酶，不能分解尿酸，人體白細胞内的過氧化酶降解尿酸爲尿囊素和二氧化碳的數量有限，故内泊性尿酸分解也是次要的。因此，内源性嘌呤生成增多和尿酸排洩減少，或再會兼而有之，無論在原發性或繼發性的高尿酸血症的發病機理中均十分重要。

　　（二）尿酸潴積的原因

　　尿酸潴積的主要原因是内源性嘌呤生成增多，尿酸排洩減少占少數。美國男性公民限制嘌呤飲食時，尿酸排洩正常範圍爲1.48～3.54mmol/d(250～600mg/d)。大多數原發生性痛風病人，24h尿尿酸排洩量在正常範圍内，20%～25%的病人排出增多。尿酸池代謝周轉率及甘氨酸示迹研究證明，尿中尿酸排洩增多的病人，其嘌呤合成異常增多，而尿中尿酸排洩量正常病70%～78%，尿酸排洩過低者隻占2%。Gutman等對300例原發性痛風的分析表明，兼有尿酸産物增多和排洩減少者占1/3。

　　二、酶缺陷在發病中的地位

　　酶缺陷包括某些酶的數量增多或活性增強和另一些酶的完全性缺乏或部分缺乏。皆可導緻嘌呤合成加速和尿酸生成增多。酶缺陷在痛風發病中占有十分重要的地位，但大多數很難得到證實，僅少數病人可以鑒定出酶缺陷。

　　（一）關于遺傳

　　原發性高尿酸血症所緻痛風多屬遺傳性。但臨床具有痛風家族者，一般隻占10%～20%。此乃與遺傳的多基因、顯性、隐性遺傳有關。Ⅰ型糖原累積症，是常染色體隐性遺傳；次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）缺乏，磷酸核糖焦磷酸（PPRP）合成酶結構異常和流行性過高，則爲性聯隐性遺傳；不完全性HGPRT缺乏所緻原發性痛風是女性攜帶傳遞，男性發病；絕經期後女性痛風與HGPRT缺乏有關。

　　（二）關于酶缺陷的研究進展

　　随着基礎醫學和臨床研究的深入發展，目前對導緻過量嘌呤生物合成的分子缺陷，已有所了解。酶數量的增減、結構異常和活性增強，皆可引起嘌呤合成加速，從而導緻尿酸生成增多。

　　1.酶的數量增多和活性增強  在原發性痛風病人中，由酶的數量增多和活性增強引起者有以下4種。

　　⑴谷胱甘肽還原酶過多：此酶過多，催化還原型磷酸煙胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG），變成煙酰胺腺嘌呤二苷酸磷酸（NADP）和還原型谷胱苷肽（GSH）。NADP爲磷酸戊糖通路的輔酶，過多時促進磷酸戊糖通路，從而使5-磷酸核糖合成增多，此乃磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的基質。PRPP系嘌呤生物合成的重要前體，故此前體增多，尿酸産生也增多。

　　⑵谷胺酰胺磷酸核糖焦磷酸胺轉移酶（GPR-PPAT）的數量增多和活性增高；在嘌呤的合成代謝過程中，GPRPPAT催化形成1-氨基-5-磷酸核糖（PRA）反應是一個關鍵。GPRPPAT數量增多或活性增強，促成PRA增多，使次黃嘌呤核苷酸合成增加，以緻尿酸生成增多。

　　⑶磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶的活性增高：PRPP合成酶活性增高，促進核酸和嘌呤鹼的合成，尿酸的生成合成增多。

　　⑷黃嘌呤氧化酶（XO）活性增高：XO活性增高，加速次黃嘌呤氧化成黃嘌呤，進而加速黃嘌呤生成尿酸。XO活性增高，系由于繼發性肝髒内酶誘導作用所緻，并非先天性缺陷。

　　2.酶缺乏或活性降低  酶的完全缺乏、部分缺乏或活性降低，也可導緻嘌呤鹼合成增加，目前已經明确的有下述4種。

　　⑴葡萄糖6-磷酸酶缺乏：此酶缺乏引起Ⅰ型糖原累積症。6位磷酸葡萄糖不能變爲葡萄糖，代謝轉向磷酸葡萄糖酸，部分再轉變爲5-磷酸核糖。此爲合并核酸的原料，核酸合成亢進，嘌呤和尿酸産生增多。
 
　　⑵谷氨酰胺酶缺乏：該酶缺乏使谷氨酰胺分解減少，谷氨酰胺潴積，合成嘌呤鹼的基質增多，尿酸生成增多。

　　⑶谷氨酸脫氫酶活性降低：該酶活性低下，使谷氨酰脫氫生成α-酮戊二酸減少而轉向谷氨酰胺增高，使嘌呤及尿酸合成增加。

　　⑷次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）缺乏：HGPRT缺乏，使嘌呤回收利用障礙，嘌呤鹼潴積，尿酸産生增多。

　　三、尿酸鹽在組織中沉積的原因

　　血液中尿酸鹽的絕大部分爲尿酸鈉，溶解狀态的尿酸鹽是無毒的。除中樞神經系統外，任何組織均有尿酸鹽存在。尿酸鹽在組織中沉積過多，則形成痛風石。由于物理作用造成組織的機械損傷，引起組織斷裂和破壞，導緻炎症反應。尿酸鹽在滑膜或滑膜腔内沉積，則以微晶體出現，這是引起急性炎症反應的基礎。

　　（一）關于尿酸鹽在組織中的沉積問題

　　血液中尿酸鈉，在體溫37℃μmol/L(6.4mg/dl)，少數與蛋白結合(24μmol/L.0.4mg/dl)。超逾此限即呈超飽和狀态。飽和狀态的尿酸鈉，與血漿特異性α1、α2球蛋白結合，仍具有一定的穩定性。若血尿酸鈉濃度過度或血漿特異性α1、α2球蛋白含量降低，則與其結合的尿酸鈉易于形成結晶而沉澱于組織中。有些人血清尿酸鈉高達535μmol/L（9.0mg/dl），持續多年甚至終生，卻不出現痛風症狀，即可能與此有關。也有人認爲尿酸鹽的沉澱與血清白蛋白結合量減少有關。有的學者則認爲，與蛋白質結合的尿酸鹽，在正常血漿中隻占4%～5%，是否具有重要意義的尚待進一步研究。

　　（二）關于尿酸在尿中的沉積問題

　　尿酸在尿液中以稀醇式鈉鹽、鉀鹽形式存在。其溶解度與尿液pH有關。随着尿液pH降低而向遊離型尿酸轉移。尿液滴定曲線表明，當pH5.0時，未解離的尿酸占85%，每100ml尿液隻能溶解尿酸鹽15mg。大部分未解離的尿酸即以微晶體形式沉積。倘大量沉積于遠端集合管，即可造成管腔堵塞，引起急性腎功能衰竭。沉積于腎盂，則形成結晶尿；若同時有較多蛋白基質存在，則可形成尿酸性腎結石。所以，酸性尿十分不利于尿酸鹽的排洩。倘尿pH7.0時，尿酸的溶解度可以達到pH5.0時的10倍以上。故尿中尿酸沉澱與否定與尿pH水平有極其重要關系。此外，每天總尿量多少、尿酸鹽排洩總量、尿中其他穩定物質含量等因素也會影響尿酸的沉積。

　　四、腎髒的尿酸鹽代謝

　　腎髒對尿酸的鹽的代謝包括三個過程，即腎小球濾過、腎小管重吸收和再分泌。其中任何一個環節發生障礙均可導緻高尿酸血症。

　　（一）正常代謝過程

　　血中的尿酸鹽，約有92%～95%能通過腎小球基底膜，隻有5%～8%與不擴散成分結合，循環于血液中。經基底膜濾過的尿酸鹽約90%～98%被近曲小管和亨利氏攀重吸收，尿中排出的尿酸鹽，約80%～85%來自近曲小管和遠曲小管再分泌後，第二次被部分重吸收的剩餘部分。
 
　　（二）痛風病人的代謝缺陷

　　痛風病人24h尿酸排洩量減少，表明腎小管對尿酸鹽的分泌存在缺陷，可能是供應腎小管的血流量降低，尿酸鹽進入腎小管細胞速率減低或分泌轉運系統障礙。隻有當血尿酸鹽含量比正常值高119～178μmol/L(2～3mg/dl)時，方可能達到同樣的排洩率。

　　（三）水、電解質代謝紊亂地尿酸鹽排洩的影響

　　尿酸鹽水在近曲小管的轉運和水鈉代謝平衡關系密切。脫水、缺鈉、應用利尿劑、尿崩症等引起血容量不足，緻近曲小管對鈉和水的重吸收增加，尿酸重吸收亦随之增加，以緻血清尿酸鹽濃度升高。鈉潴留、妊娠、抗利尿激素分泌亢時等引起血容量增加，則尿酸重吸收減少，廓清增加，血清尿酸鹽濃度降低。

　　（四）有機酸對尿酸鹽轉運的競争

　　某些有機酸能夠競争性抑制尿酸協的排洩。如乳酸酸中毒、酮症酸中毒時，乳酸、β-羟丁酸和乙酰乙酸排洩增加，即競争性抑制尿酸鹽的排洩，從而使血清尿酸鹽濃度明顯升高。某些排尿酸藥如丙磺舒，亦爲有機酸，既能抑制腎小管對尿酸鹽的分泌，又能抑制其重吸收。如小劑量能抑制尿酸再分泌而引起尿酸潴留；較大劑量則有排尿酸作用。阿司匹林亦然，小劑量時抑制再分泌，引起尿酸潴留；大劑量時則阻礙腎小管對尿酸鹽的重吸收，從而增加尿酸排洩。

　　（五）腎髒病變對尿酸鹽排洩的影響

　　腎髒實質性病變如腎髒炎症、心血管病變、高血壓導緻腎功能不全時，腎小球濾過率降低可引起血清尿酸含量升高，随之腎小管代償性分泌增加，胃腸排洩亦代償性增多。但當腎小球濾過率降低至＜25ml/min時，上述代償功能即失去作用。故尿毒症病人，血清尿酸明顯升高。部分主要損害腎小管的疾病如多囊腎、鉛中毒時，其血清尿酸含量升高，則主要爲腎小管再分泌減少所緻。

　　五、急性關節炎的發生機制

　　尿酸鈉在關節腔内形成微晶體沉澱，引起非特異性關節炎症是個複雜過程，可能是多種因素綜合作用的結果。

　　（一）尿酸鈉微晶體的形成

　　血液或滑囊液中，尿酸鈉濃度達到飽和狀态，即出現結晶沉澱。故急性痛風性關節炎發作，與高尿酸血症程度呈正相關。然而，許多高尿酸血症病人，終生無急性關節炎發作。有些病人是在高尿酸血症持續多年後，才有痛風發生。相反，少數急性痛風病人，血尿酸濃度卻顯著低于飽和狀态。還有一部分病人，在降尿酸治療後，誘發急性痛風，即所謂尿酸鹽遊走性發作。其機制可能與下述因素相關。

　　1.蛋白多糖學說  Roberts認爲軟骨和滑囊液中含有多種蛋白多糖。每個蛋白多糖分子，不但占有較大空間，而且帶有大量負電荷。蛋白多糖的陰離子間隙可以明顯增加尿酸鈉的可溶性，從而抑制其結晶的形成。若蛋白多糖分子結構不完整，或經胰蛋白酶消化，則使尿酸鹽溶解度降低，即抑制微結晶的形成的功能下降，則可能導緻急性痛風發作。

　　2.溫度相關學說  人體内中心體溫與人肢體遠端及外周關節腔内溫度之間，有一定梯度。如足趾、耳緣等溫度明顯低于中心體溫。有人測得膝關節腔内溫度約爲32℃較中心體溫低5℃。Loeb報告，尿酸鹽在體溫37℃、pH7.4時，溶解度爲404μmol/L(6.8mg/dl)，而在30℃時爲268μmol/L(4.0mg/dl)。這意味着蹠趾關節腔内尿酸濃度＞268μmol/L(4.5mg/dl)，即可能形成結晶沉澱。痛風病人典型的足部關節炎常在夜間發作，即可能與溫度降低有關。

　　痛風性關節炎發生的自行終止，亦可以溫度解釋。因爲急性發作時局部溫度升高，使尿酸鈉溶解度明顯升高，微晶體逐漸溶解吸收，故炎症逐漸消退。此外，機體處于應激狀态，腎上腺皮質激素分泌增多，尿酸鈉排洩增加，也可能是病人急性發作自行終止的另一原因。

　　3.創傷及其他影響因素  Hatz認爲結締組織的機械性損傷是引起發作的促發因素。損傷促使關節腔滑囊表面尿酸鹽結晶脫落，引緻痛風發作。急性痛風常在露宿野外發作，并且常累及第一趾跖趾關節，與病人行走時，此關節承受體重的應力最大有關。

　　此外，關節腔及其周圍組織血液供應相對較少，運動時，組織耗氧量增加，無氧酵解乳酸産生增多以緻pH下降等，均可誘使急性痛風發作。

　　（二）白細胞在發作過程中的作用

　　在尿酸鈉微晶體導緻急性關節炎發作中，多形核白細胞起重要作用。實驗表明，以抗白細胞血清或萬古黴素造成動物白細胞減少後，則尿酸鈉微晶體不能引起急性關節炎發作。當白細胞恢複正常後，多可導緻炎症發作。現已了解前風急性炎症過程的生化反應主要有以下幾點：

　　1.多形核白細胞的吞噬作用  關節腔滑膜表面的尿酸鈉晶體脫落至關節腔時，滑囊液中多形核白細胞及滑膜細胞，主要是IgG免疫球蛋白和其他物質，與微晶體吸附包圍，其中IgG-Fc段可與中性粒細胞的Fc受體反應，促進中性粒細胞對結晶的吞噬作用，被吞噬的尿酸鈉結晶能迅速使中性粒細胞溶解，釋出溶酶體酶，并增強白細胞中超氧化物生成。

　　2.趨化因子的釋放  多形核白細胞吞噬微晶體搬弄是非，微晶體被一層薄膜胞繞形成吞噬體，吞噬體與一級溶酶體融合，形成二級溶酶體，二級溶酶體，二級溶酶體釋放出白細胞趨化因子C3a、C5a、C567。這些趨化因子吸引中性白細胞遊向關節腔。

　　3.酶解及氫鍵作用  多形核白細胞吞噬尿酸鈉晶體後，形成吞噬體。吞噬體與溶酶體相互作用或将氫離子結合到富含膽固醇與睾酮的細胞器膜上，緻使細胞器穿孔，溶酶體膜破裂，釋放酸性水解酶、溶酶體酶等，但并不能消化和酶解尿酸鈉晶體，卻使白細胞溶解、崩潰。微晶體，連同水解酶和白細胞破壞釋出的胞漿酶等，均進入周圍組織，引起炎症。此後，微晶體繼續爲其他多形核白細胞所吞噬，以緻炎症進一步加劇。