子宮内膜異位症的診斷和治療規範

　　編者按 子宮内膜異位症是中青年婦女的常見病、多發病,目前其發病率有明顯上升的趨勢,但診斷治療仍有諸多問題有待解決。爲使子宮内膜異位症的診治規範化,特邀請北京協和醫院的郎景和教授等17位專家,經反複讨論、草拟方案,五易其稿後遂成此文,以期有助于指導臨床醫生。
 
　　子宮内膜異位症(内異症)是指子宮内膜組織(腺體和間質)出現在子宮體以外的部位,其特點如下:
    
　　生育年齡婦女的多發病,主要引起疼痛及不孕;發病率有明顯上升趨勢;症狀與體征及疾病的嚴重性不成比例;病變廣泛﹑形态多樣;極具侵潤性,可形成廣泛、嚴重的粘連;激素依賴性,易複發。
    
　　一、内異症的臨床病理類型
    
　　1.腹膜型子宮内膜異位症(Peritoneal Endometriosis,PEM):是指盆腹腔腹膜的各種内異症病竈,主要包括紅色病變(早期病變)、藍色病變(典型病變)及白色病變(陳舊病變)。
    
　　2. 卵巢型子宮内膜異位症(Ovarian Endometriosis,OEM):可形成囊腫,稱爲子宮内膜異位囊腫(習慣稱“巧克力囊腫”)。 根據囊腫大小和異位病竈浸潤程度分爲:
    
　　Ⅰ型:囊腫直徑多小于2 cm,囊壁有粘連﹑層次不清,手術不易剝離。
    
　　Ⅱ型:又分爲ABC三種。
    
　　ⅡA:内膜種植竈表淺,累及卵巢皮質,未達囊腫壁,常合并功能性囊腫,手術易剝離。
    
　　ⅡB:内異症的種植竈已累及巧克力囊腫壁,但與卵巢皮質的界限清楚,手術較易剝離。
    
　　ⅡC:異位種植竈穿透到囊腫壁并向周圍擴展。囊腫壁與卵巢皮質粘連緊密,并伴有纖維化或多房。卵巢與盆側壁粘連,體積較大,手術不易剝離。
    
　　3. 深部浸潤型子宮内膜異位症(Deep Infiltrating Endometriosis,DIE):是指病竈浸潤深度≥5 mm, 常見于宮骶韌帶﹑直腸子宮陷凹﹑陰道穹窿﹑直腸陰道隔等。其中直腸陰道隔包括兩種情況,一種爲假性陰道直腸隔内異症,即直腸窩的粘連封閉,病竈位于粘連下方;另一種爲真性直腸陰道隔内異症,即病竈位于腹膜外,在直腸陰道隔内,直腸子宮陷凹無明顯解剖異常。
    
　　4.其他部位的子宮内膜異位症(Other Endometriosis,OtEM):可累及消化(I)、泌尿(U)、呼吸(R)系統,可形成瘢痕内異症(S),以及其他少見的遠處内異症等。

　　二﹑内異症的發病機制
    
　　1.發病機制尚未完全明了,以Sampson經血倒流種植﹑體腔上皮化生以及誘導學說爲主導理論。
    
　　2.子宮内膜在宮腔外需經粘附﹑侵襲和血管形成的過程,在種植、生長後發病,在位内膜的特質可能起決定作用。
    
　　3. 異位内膜完成上述過程中,機體全身及局部免疫狀态和功能,激素、細胞因子和酶等均起重要作用。
    
　　4. 内異症有家族聚集性。
    
　　5. 外界環境污染(如二■英,Dioxin)可能有一定影響。

　　三﹑臨床表現及輔助檢查方法
    
　　1. 疼痛:70%~80%有不同程度的盆腔疼痛,與病變程度不完全平行,包括{1}痛經:典型者爲繼發性,并漸進性加重;{2}非經期腹痛:慢性盆腔痛(Chronic Pelvic Pain, CPP);{3}痛以及排便疼痛等;{4}卵巢内異症囊腫破裂可引起急性腹痛。
    
　　2. 不孕:約50%的患者合并不孕。
    
　　3. 月經異常。
    
　　4. 盆腔包塊。
    
　　5. 特殊部位内異症:各種症狀常有周期性變化,可合并盆腔内異症的臨床表現。例如(1)消化道内異症:大便次數增多或便秘﹑便血﹑排便痛等症狀。(2)泌尿道内異症:尿頻﹑尿痛﹑血尿及腰痛,甚至造成泌尿系梗阻及腎功能障礙。(3) 呼吸道内異症: 經期咯血及氣胸。(4)瘢痕内異症包括{1}腹壁: 剖宮産等手術後切口瘢痕處結節,經期增大,疼痛加重;{2}會陰:會陰切口或傷口瘢痕結節,經期增大,疼痛加重。
    
　　6. 婦科檢查: 典型病例子宮常爲後位﹑活動度差;宮骶韌帶﹑直腸子宮陷凹或後穹窿觸痛結節;可同時存在附件囊性不活動包塊。
    
　　7. 血癌胚抗原125(CA125)檢查:CA125水平多爲輕中度升高。
    
　　8. 影像學檢查:超聲掃描主要對卵巢内異症囊腫診斷有意義。典型的超聲影像爲附件區無回聲包塊,内有強光點。磁共振成像(MRI)對卵巢内膜異位囊腫﹑盆腔外内異症以及深部侵潤病變的診斷和評估有意義。
    
　　9. 其他:必要時可行其他輔助檢查,如靜脈腎盂造影(IVP)、膀胱鏡、結腸鏡等。
　
　　1. 疼痛(痛經﹑慢性盆腔痛﹑痛等)﹑不孕﹑盆腔檢查﹑影像學檢查以及血清CA125檢測等都是重要的臨床診斷指标。
    
　　2. 腹腔鏡檢查是目前診斷内異症的通用方法。診斷的依據主要基于腹腔鏡下病竈的形态,但難以全部經病理證實。
    
　　3. 特殊部位:依照症狀及相應的檢查。

　　五﹑臨床分期
    
　　目前常用的内異症分期方法是1985修訂後的rAFS分期法,主要根據腹膜﹑卵巢病變的大小及深淺,卵巢輸卵管粘連的範圍以及粘連的厚薄,以及直腸子宮陷凹的封閉程度來進行評分。該分期法分爲4期:Ⅰ期(微小病變):1~5分;Ⅱ期(輕度): 6~15分;Ⅲ期(中度):16~40分;Ⅳ期(重度):>40分。

　　六﹑治療
    
　　治療的目的是:減滅和消除病竈,緩解并解除疼痛,改善和促進生育,減少和避免複發。治療時主要應考慮的因素爲:年齡、生育要求、症狀的嚴重性、病變範圍、既往治療史以及患者的意願。治療措施要規範化與個體化。對盆腔疼痛﹑不孕以及盆腔包塊的治療要分别對待。治療的方法可分爲:手術治療﹑藥物治療﹑介入治療﹑以及輔助生育治療等。
    
　　1. 手術治療
    
　　·手術目的: 去除病竈;恢複解剖。術式分爲保守性手術﹑半根治手術以及根治性手術。
    
　　·手術種類及選擇原則:
    
　　保守性手術:保留患者的生育功能,手術盡量去除肉眼可見的病竈,剔除卵巢内異症囊腫以及分離粘連,适合年輕或需要保留生育功能者。
    
　　半根治性手術:切除子宮和病竈,但保留卵巢,主要适合無生育要求但希望保留卵巢内分泌功能者。
    
　　根治性手術: 切除全子宮及雙附件以及所有肉眼可見的病竈。适合年齡較大﹑無生育要求﹑症狀重或者多種治療無效者。
    
　　·輔助性手術:如子宮神經去除術(LUNA)以及骶前神經切除術(PSN),适合中線部位的疼痛。
    
　　·手術前準備: 充分的術前準備及評估;充分的理解和知情同意,如手術的風險﹑手術損傷特别是泌尿系與腸道損傷的可能性, 以及腹腔鏡手術轉開腹手術的可能;深部浸潤型内異症,特别是病變累及陰道直腸部位者,應做好充分的腸道準備;有明顯宮旁深部浸潤病竈者,術前應檢查輸尿管和腎髒是否有異常;必要時需泌尿外科以及普通外科的協助。
    
　　·手術實施的要點: 首先分離盆腔粘連,以恢複解剖;腹膜型内異症病竈要盡量切除或破壞,達到減滅的目的;對較小以及較表淺的病竈,可進行燒灼或汽化;深部浸潤病竈,應進行切除 。
    
　　卵巢内膜異位囊腫剔除術,術中應先分離與周圍的粘連,吸盡囊内巧克力樣液體并将囊内壁沖洗幹淨後,切除囊腫破口周圍纖維組織環并将囊内壁完整剝除,盡量保護正常卵巢組織。合并不孕者可同時進行宮腔鏡檢查以及輸卵管通液術。
    
　　深部浸潤型内異症處理比較困難。如病變未侵犯直腸或結腸壁,則盡量切除病竈;如果有腸壁侵潤,但無腸狹窄,一般不主張切除腸壁或者腸段, 以病竈減滅爲宜;如果病竈大,造成腸道狹窄甚至腸梗阻,則酌情進行腸段切除及吻合術。
    
　　膀胱内異症根據病竈的大小施行病竈切除或部分膀胱壁切除。
    
　　輸尿管内異症根據病變情況以及輸尿管梗阻程度施行粘連松解或部分輸尿管切除及吻合術。
    
　　瘢痕内異症,手術治療爲主,藥物多不敏感。
    
　　對手術難以切除幹淨的内異症病竈或有損傷重要器官組織可能時,術前可用藥物如促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)治療3~6個月。
    
　　分離粘連或切除子宮處理子宮血管以及韌帶時,要注意輸尿管解剖,必要時術前輸尿管内放置輸尿管導管作爲指示。此外,術後患者可應用防粘連制劑。
    
　　2. 藥物治療
    
　　治療目的:抑制卵巢功能,阻止内異症進展,減少内異症病竈的活性以及減少粘連的形成。
    
　　選擇原則:① 應用于基本确診的病例,不主張長期“試驗性治療”;② 尚無标準化方案;③ 各種方案療效基本相同,但副作用不同,所以選擇藥物時要考慮藥物的副作用;④ 還要考慮患者的意願以及經濟能力。
    
　　可供選擇的藥物主要分爲:口服避孕藥﹑高效孕激素﹑雄激素衍生物以及GnRH-a四大類。常用的藥物治療方案﹑作用機制以及副作用如下:
    
　　口服避孕藥(Oral contraceptives, OCs): 連續或周期用藥, 共6 個月,可抑制排卵,副作用較少,有消化道症狀或肝功能異常等。
    
　　安宮黃體酮(medroxyprogesterone, MPA):每天20~30 mg, 分2~3次口服,連用6個月。MPA可合成高效孕激素, 引起内膜組織蛻膜樣改變,最終導緻萎縮,同時可負反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸。副作用主要是突破性出血、脹痛、體重增加、消化道症狀以及肝功能異常等。
    
　　達那唑 (Danazol):每天600~800 mg, 分2~3次口服, 共6個月。達那唑是一種雄激素類衍生物,可抑制月經中期黃體生成素(LH)峰從而抑制排卵;還可抑制參與合成的多種酶并增加血液中遊離睾酮的水平。副作用主要是男性化表現,如毛發增多、情緒改變、聲音變粗,此外,還可能影響脂蛋白代謝、引發肝功能損害以及體重增加等。
    
　　孕三烯酮 (Gastrinone):口服2.5 mg , 2~3 次/周, 共6個月。孕烯酮是合成的19-去甲睾酮衍生物,可拮抗孕激素與雌激素,降低性激素結合蛋白水平,以及升高血中遊離睾酮水平。副作用主要是抗雌激素及雄激素作用,基本同達那唑,但較輕。
    
　　GnRH-a: 根據不同制劑分爲皮射和肌肉注射,每月1次,共用3~6個月。
   
　　GnRH-a可下調垂體功能,造成藥物暫時性去勢及體内低雌激素狀态。副作用主要是低雌激素血症引起的更年期症狀,如潮熱、陰道幹燥、下降、失眠及抑郁等,長期應用可引起骨質丢失。
    
　　·GnRH-a + 反向添加方案(Add-back):理論基礎是依據“雌激素窗口劑量理論”, 不同組織對雌激素的敏感性不同, 将體内雌激素水平維持在不刺激異位内膜的生長而又不引起更年期症狀及骨質丢失的範圍(雌二醇水平在30~40 pg/ml之間), 既不影響治療效果又可減輕副作用,延長治療時間。
    
　　·Add-back 方案:
    
　　雌孕激素聯合方案: 每日結合雌激素(CEE,倍美力) 0.3~0.625 mg + 安宮黃 體酮(MPA ) 2~4 mg。
    
　　替勃龍(利維愛): 每日1.25 mg。
    
　　Add-back注意事項:應用GnRH-a 3 個月以上 ,多主張應用Add-back。根據症狀的嚴重程度,也可從用藥第2個月開始;治療劑量應個體化, 有條件應監測雌激素水平。
    
　　3. 痛經的治療
    
　　治療原則:① 合并不孕以及結節或者附件包塊者,首選手術治療;② 無合并不孕以及無附件包塊者,首選藥物治療;③ 藥物無效可考慮手術治療。
    
　　治療方法:手術治療:根據患者的具體情況選擇保守性手術﹑半根治性手術或根治性手術;LUNA以及PSN酌情實施。
    
　　常用的藥物治療方法:
    
　　·一線用藥:可選用非類抗炎藥(NSAID)或口服避孕藥。口服避孕藥可周期或連續用藥,有效者可繼續應用, 無效者改用二線用藥。
    
　　·二線用藥方案: 可選用孕激素﹑雄激素衍生物以及GnRH-a, 其中以GnRH-a+Add-back 爲首選, 可有效控制其長期用藥的不良反應。
     　
　　·如二線用藥無效, 應考慮手術治療。
    
　　術前藥物治療:對病變較重,估計手術難以切淨或手術有可能損傷重要器官者,術前可短暫用藥3個月,以降低手術難度。
    
　　術後用藥:根據具體情況,如果病變較輕或手術切除較徹底,可暫不用藥;如果盆腔病變嚴重或不能徹底切淨病竈,視有無疼痛症狀用藥3~6個月。
    
　　4. 不孕的治療
    
　　治療原則: ① 全面的不孕檢查,排除其他不孕因素;② 單純藥物治療無效;③ 腹腔鏡檢查可用于評估内異症病變及分期;④ 年輕的輕中度内異症者,術後期待自然受孕半年,并給予生育指導;⑤有高危因素者(年齡35歲以上,卵管粘連,功能評分低,不孕時間超過3年,尤其是原發不孕者,中重度内異症,盆腔粘連,病竈切除不徹底者),應積極采用輔助生殖技術。
    
　　手術方法: 保守性腹腔鏡手術要盡量切除病竈, 分離粘連恢複解剖。剔除卵巢内膜異位囊腫時要特别注意保護正常卵巢組織。術中同時輸卵管通液,了解卵管的通暢情況,同時行宮腔鏡檢查,了解宮腔情況。
    
　　輔助生育技術: 控制性超促排卵/人工授精(COH/IUI), 體外授精-胚胎移植(IVF-ET),根據患者的具體情況選擇。
    
　　·IUI:
    
　　COH/IUI指征:輕度或中度内異症;輕度男性因素(輕度少弱精等);宮頸因素以及不明原因不孕。
    
　　IUI成功率與療程:單周期妊娠率約爲15%,如3~4個療程仍不成功,則調整方式。
    
　　·IVF-ET:
    
　　IVF-ET指征:重度内異症, 其他方法失敗者(包括自然受孕﹑誘導排卵﹑人工授精﹑手術治療後) ;病程長﹑高齡不孕患者。
    
　　IVF-ET前GnRH-a治療:建議在IVF-ET前使用GnRH-a預處理2~6個月,有助于提高成功率。用藥長短依據患者内異症嚴重程度﹑卵巢儲備進行調整。
　
　　絕經後或根治性手術後可以進行激素替代治療,以改善患者生活質量;激素替代治療根據患者症狀,進行個體化治療;即使子宮已被切除,如有殘存内異竈,建議雌激素替代治療(ERT)同時應用孕激素;無殘存病竈亦可隻應用ERT;有條件應監測血E2水平,使雌激素水平符合“兩高一低”的原則,即高到不出現内異症症狀和不複發,低到不引起骨質丢失。

　　八﹑内異症複發
    
　　手術和規範藥物治療,病竈縮小或消失以及症狀緩解後,再次出現臨床症狀且恢複至治療前水平或加重,或再次出現子宮内膜異位病竈。
    
　　治療原則:基本遵循初治原則,但應個體化。卵巢子宮内膜異位囊腫可進行手術或超聲引導下穿刺,術後藥物治療。如藥物治療痛經後複發,應手術治療;術後複發,可先用藥物治療,仍無效,應考慮手術;如年齡較大﹑無生育要求且症狀重者,可考慮根治性手術。不孕患者如合并子宮内膜異位囊腫可手術治療或超聲引導穿刺,予GnRH-a 3個月後進行IVF-ET; 未合并卵巢子宮内膜異位囊腫者,予GnRH-a 3個月後進行IVF-ET。

　　九﹑内異症惡變
    
　　内異症可以發生惡變,發生率爲1% 左右。有以下情況時應警惕惡變:①囊腫直徑>10 cm或短期内明顯增大;② 絕經後複發;③疼痛節律改變,痛經進展或呈持續性;④影像檢查有實性或狀結構,彩色多普勒超聲示病竈血流豐富,阻力指數(RI)低;⑤血清CA125明顯升高(>200 U/ml)
    
　　1. 診斷标準:{1}癌組織與内異症組織并存于同一病變部位;{2}兩者有組織學相關性,類似于子宮内膜間質及腺體,或有陳舊性出血;{3}排除其他原發腫瘤的存在,或癌組織發生于内異症病竈,而不是從其他部位轉移而來;{4}有内異症向惡性移行的形态學證據,或良性内異症與惡性腫瘤組織相接。
    
　　2. 不典型内異症:{1}爲病理組織學診斷,系指異位内膜腺上皮的不典型或核異型性改變,但不突破基底膜。{2}診斷标準爲異位内膜腺上皮細胞核深染或淡染、蒼白,伴有中至重度異型性;核/漿比例增大;細胞密集、複層或簇狀突。{3}不典型内症的意義可能是癌前病變,或交界瘤狀态。
    
　　3. 惡變的部位主要在卵巢,其他部位如陰道直腸隔﹑腹部或會陰切口等較少。
    
　　4. 治療:遵循卵巢癌的治療原則。

　　十﹑子宮腺肌病(Adenomyosis of the uterus)
    
　　子宮肌層内存在子宮内膜腺體和間質,在激素的影響下發生出血﹑肌纖維結締組織增生,形成彌漫病變或者局限性病變,亦可形成子宮腺肌瘤(Adenomyoma)。
    
　　1. 病因不清,主要有子宮内膜侵入學說,其他包括血管淋巴管播散、上皮化生以及激素影響等。
    
　　2. 臨床表現:{1}痛經:半數以上患者有繼發性痛經,漸進性加重;{2}月經異常:月經過多﹑經期延長及不規則出血;{3}不孕;{4}子宮增大,多爲均勻性增大,呈球形,也可爲突起不平,質硬。
    
　　3. 診斷:根據症狀、盆腔檢查及以下輔助檢查可作出初步診斷:{1}超聲掃描顯示子宮增大,肌層增厚,後壁更明顯,内膜線前移。病變部位爲等回聲或者回聲增強,其間可見點狀低回聲,病竈與周圍無明顯界限。{2}MRI示子宮内存在界線不清﹑信号強度低的病竈,T2加強影像可有高信号強度的病竈,内膜與肌層結合區變寬,大于12 mm。{3}血清CA125水平多數可升高。{4}病理檢查是診斷的金标準。
    
　　4. 治療:{1}期待治療:無症狀﹑無生育要求者可接受觀察。{2}手術治療是主要的治療方法,其中子宮切除是根治性手術。年輕需要保留生育功能者,可以進行病竈切除或者子宮楔形切除,也可輔助行LUNA、 PSN或者子宮動脈阻斷術。無生育要求伴月經量增多者,可進行子宮内膜去除術。{3}藥物治療:同内異症。{4}介入治療(DSA)。{5}不孕患者可先用GnRH-a治療3~6個月後,再行治療;病變局限或者子宮腺肌瘤者,可手術+GnRH-a治療後,再行治療。