潰瘍性結腸炎的藥療進展

       潰瘍性結腸炎(UC)的發病率日趨增高，因該病的病因病理研究方面的滞後，使藥療進展緩慢且缺乏特異性。本文僅就近10年來歐美有關UC藥療情況作一簡要綜述。

       1 氨基水楊酸類

       在歐美廣泛應用柳氮碘胺(SASP)和5-氨基水楊酸(5-ASA)及其類似藥物治療UC。氨基水楊酸類藥物可能的作用機制爲抑制結腸粘膜釋放白三烯，清除活性氧等損傷因子，抑制激活的白細胞産生這些物質。

       SASP對緩解活動性UC及預防複發均有效，但10%～40%出現惡心、消化不良、頭痛、白細胞下降等不良反應，而多數不良反應都歸因于SASP的碘胺部分。1977年Azad研究發現SASP的活性部位爲5-ASA，于是5—ASA丙烯酸樹脂包裹的拉釋劑型(mesalazine)及其類似物逐漸應用于臨床。5-ASA與SASP相比療效無顯著差異，但耐受性比較好。Miner等研究口服的mesalazine控釋膠囊每日4g，1年維持緩解率64%。采用腸道給藥如灌腸、栓劑、飽沫劑能增加藥物與病變部位的接觸面積且降低副作用。Biddlw等以mesalazine灌腸治療緩解率達80%，以1g/d維持緩解1年86%未複發，且除肛激外無其它副作用。Albasio等灌腸與口服相結合效果更好，可将極易複發的患者症狀控制于正常水平。mesalazine栓劑小劑量(1g,3次/周)維持緩解效果明顯高于對照組，複發者增至1g/d多數有效。泡沫劑型治療活動性HC有效率54%，給藥比灌腸均衡，緩解症狀快，在降結腸和乙狀結腸保留更持久，對于左側UC效果好。在預防複發中，灌腸給藥不同劑量間隔表現出劑量-療效關系，每夜和隔一夜給藥均有較好療效，給藥頻率下降時易複發。在灌腸給藥劑量上，Campied等試驗結果表明對輕到中度患者灌腸每日1g與2g、4g差異不大，但4g比2g分布廣泛。5-ASA的不良反應多見腹瀉、過敏反應、心包炎、胰鵬炎、腎毒性、骨髓抑制等，與劑量有關。有報道應用mesalazine引起嚴重的腎毒性副作用，但有人認爲5—ASA腎毒性未經證實，也可能與臨床成潰瘍性結腸炎自身槽況相關。Sturgeon等報道有些患者對氨基水楊酸類藥物敏感，用此類藥物反而加重病情。mesalazine較小劑量(2.4g/d)試驗用于妊娠患者末見胎兒異常，但确切結論還有待進一步研究。奧柳氮(Olsalazine)是兩分子的5-ASA偶合而成，療效與SASP相似，zinberg等以3g/d用于輕中度病人改善率達51%。Eve等研究表明奧柳氮全身吸收較包裹的mesalazine少，副作用低。對于奧柳氮與mesalazine療效的比較尚有争議。巴柳氮是一種新的5-ASA衍生物，以前體藥形式進入體内，在結腸被細菌活化并裂解5-ASA，巴柳氮6.75g/d與mesalazine2.4g/d相比效果提高，不良反應減少，而且巴柳氮控制夜間症狀更有效。4-氨基水楊酸(PAS)與5-ASA結構相似，口服6g用于>60cm的近端輕中度廣泛性病變有效，灌腸2g/d對遠端炎症80%有所改善。大劑量不良反應有高熟、消化不良、腹瀉、轉氨酶升高、脂酶水平升高等。

       2 皮質類藥物

       皮質類藥物是治療UC的經典藥物，在當今臨床仍是主要控制手段。皮質類除了廣泛的抗炎作用外，對細胞因子、緻炎因子的産生和作用也有其他藥物無法比拟的抑制效果。傳統皮質類藥物如強的松龍、可的松、氫化可的松口股與靜注給藥效果相似，對短期緩解症狀有很好的效果，但易導緻水鈉潴留、向心性肥胖和小兒發育異常，不适于長期應用。新的皮質類如丁地去炎松、二丙酸氯地米松、強的松龍間碘苯酸、巯基可的松異戊酸脂，生物利用度低，腸道遺留多且多以灌腸給藥，系統性副作用低。丁地去炎松緩釋和控釋劑型療效高、不良反應低。正在試驗中的丁地去炎松β-D萄糟醛酸，以前體藥形式進入體内，在盲腸、結腸糟甙酶的作用下裂解爲丁地去炎松發揮作用，系統吸收少，局部濃度高。該藥極具潛在的優勢，若能将甾酸類藥物副作用降低至最低限度，則不僅是臨床發作期的控制藥，也可能成爲良好的維持治療藥。

       3 抗菌藥

       雖然細菌感染是潰瘍性結腸炎的常見誘因，但對抗生素的療效存在很大分歧。Burke試驗結果表明妥布黴素輔助治療短期有效，環丙沙量和滅滴靈與傳統治療相結合也有一定效果，但另一些試驗則未能驗證它們的作用。在我國，抗菌藥是最爲普通的治療方法，幾乎所有的UC均首選抗菌治療。實踐證明，喹諾酮類、咪唑類藥結合氨基水楊酸類藥的複方療效最佳。

       4 兔疫抑制劑

       氨基水楊酸類和皮質類能有效控制多數病人病情，但大約10%～15%的難治性UC，則需要免疫抑制劑的治療，可能與UC的自身免疫性病因相關，也可能與藥物的抗炎作用有關。這類病人往往伴有貧血、衰竭症狀，給免疫抑制劑的使用帶來困難，隻能有選擇地應用，并同時配合輸血、輸液等跟随支持。

       6—巯基嘌呤和硫唑嘌噙對減少皮質用量成減輕炎症症狀有效率87%，尤其适用于依賴性患者。但因其潛在的不良反應，醫生和患者多不願應用。近30年的毒性研究已經證明了它們的安全性。藥熱、皮疹等過敏反應和骨髓抑制、感染、肝功能異常等劑量依賴性副作用發生率低且多爲可逆性，通過劑量調整或停藥可恢複.這類藥最嚴重的不良反應爲引發腫瘤，然而研究表明用藥病人腫瘤發生率并不比未用藥的對照組高。

       環孢菌素對皮質類無效者73%有效，與硫唑嘌呤、6—巯基嘌呤相比見效快，平均5～8天即可見效。急性期靜注劑量4～8mg/(kg·d)，慢性期口服6～8mg/(kg·d)，血藥濃度一般在600～800ng/ml。環孢菌素在嚴重的無效病例中可以免作手術，至少推遲手術，但要注意不要贻誤手術，一般靜注環孢菌素不超過5天。有輕度的多毛症，輕度感覺異常，靜時震顫，齒龈增生，一過性高血壓，腎毒性等不良反應。環孢菌素灌腸效果好，環孢菌素500g/ml灌腸5ml,，血藥濃度小于63ng/m1。爲了在妊娠期間避免手術，當UC嚴重時可采用環孢菌素治療。劑量調整至血藥濃度40～60ng/m1，對母體及胎兒無副作用。

       甲氨蝶呤是又一類替代物，在70%～80%的患者中能夠顯著減少甾酸類藥物用量。Kamel等藥物代謝動力學研究表明，甲氨蝶呤肌注與口服藥物動力學相似，口服給藥對藥物效果并無明顯影響。小劑量使用負反應輕微，但因研究樣本都比較小，安全性還有待進一步研究。甲氨蝶呤長期間歇住小劑量口服對重症UC有較好的維持緩解效果。其他免疫抑制劑如氯鼈、經氯窿、露0酸等經試驗也有效。

       5 其他藥物

       短鏈脂肪酸用于治療UC的機題并非筒單的提供能量，其對腸道結構、功能、基因表達均有影響，但要保證藥物與腸粘膜的充分接觸，約80%患者對短侵脂肪酸治療有反應。·生理濃度(100mmol/L)的短鏈脂肪酸灌腸治療活動期UC效果并不明顯，達到藥理濃度才有顯著效果。Loeschke等的維持緩解試驗及Simpson等對緩解期患者代謝的研究都說明短鏈脂肪酸對靜止期的病例無效。短鏈脂肪酸與氨基水楊酸類合用效果更好。短鏈脂肪酸的有效部分可能主要爲丁酸。與其他藥物相比短鏈脂肪酸最大的優勢是它無毒性。

       Gaffrey在治療深部血栓時發現肝素可消除UC的症狀。降低炎性因子如C反應蛋白、TN萬等的水平爲其可髓的治療機制。但對其有效性的動物試驗及臨床試驗結果有矛盾。

       甲哌噻瘐酮、色甘酸鈉等量大細胞穩定劑也用于治療UC。甲呱噻瘐酮4mg/d，色甘酸納200mg/d效果均不佳，加大劑量的研究有待進行。

       炎性介質生成抑制劑的研究和應用爲未來的治療提供了新途徑。白細胞活化抑制刑0PC—6535在腸炎症面積、結腸厚度、腹瀉發生、白細胞浸潤方面優于強的松龍和SASP。5-脂氯化酶抑制劑A-64077治療乙狀結腸鏡檢腸粘膜病變有改善。5-LIP0及血栓烷合成酶抑制劑E-3N46可減輕炎症。白細胞介素—4、8、10也能阻止炎症的發生和降低用量，但不能逆轉已發生的結腸炎。Whrdle等報道，血小扳活化因子在結腸功能正賞時檢測不到，UC活動期水平增高，其拮抗劑也是可能的治療途徑。

       Sakuuai答報道，自由基破壞粘膜屏障，是UC的病因之一。Rebamiptde和蘆丁具有抗氧化活性，在動物試驗中表現出減輕炎症、緩解病竈的作用，期待将來應用于臨床。

       乙酰氨基葡萄糖口服有強大的療效，而且本身無毒，适用于兒科。枸橼酸铋灌腸也有療效，而且血藥濃度低。口服非緻病性大腸杆菌緩解和預防複發效果與mesalazine相仿。Thmomas報道，合成的維生素D3類似物Calcipotriol體外試驗能控制炎症，防止癌症的發生。

       藥物以脂質體包裹，降低系統藥物吸收，增加腸代謝、腸粘膜對脂質體的吸收，還可提高藥物的持久釋放.用脂質體制作靶向和緩釋制劑治療炎症性腸炎是制劑的發展趨勢。