抗癫痫藥物和癫痫對子代的影響
https://daz120.org/index1.html 2005-11-14 16:59:20
近年來發現抗癫痫藥物對子代有不利的副作用，注意到癫痫的孕婦所産下子女無論在死亡率和發病率都有增加，也包括先天性畸形的發病率，産生這些後果的原因是屬于癫痫疾病的本身或是抗癫痫藥物還是伴有環境因素尚不十分清楚。癫痫婦女所生小孩略小于一般正常值，也有人觀察頭周徑也略小，個别新生兒有小頭畸形。
(一)中樞神經系統受抑制
所有抗癫痫藥物均可通過胎盤屏障而足以對胎兒産生藥物影響；孕婦于分娩前給大量(≥30mg)安定，或長期低劑量應用，胎兒娩出後呼吸淺，肌張力降低和喂養困難。孕婦使用巴比妥類藥物或苯妥英鈉，胎兒娩出後也有某種程度的中樞神經抑制。Kaneko等觀察在孕期應用抗癫痫藥物，娩出新生兒有嘔吐及吸吮困難等，其發生率要高于一般嬰兒；由于孕期大多數是幾種藥物混合治療，很難區别各種不同藥物的單獨效應。
(二)抗癫痫藥物與新生兒出血
孕婦服用苯妥英鈉、巴比孕或去氧苯比妥(primidone)可使一部分新生兒有嚴重出血，出血常始于産後第一天，且常見爲顱内出血、胸腔、腹腔和胃腸道出血，可産生嚴重後果；而新生兒出血性疾病則在生後2～3天内發生，多爲淺表部位出血，不易危及生命，分娩時肌注維生素K則可預防。Pantarotto報告，孕期給苯妥英鈉及，所産下新生兒有再生不良性貧血、出血和嗜睡。Mountoiro曾研究16例母親服抗癫痫藥物的新生兒凝血功能，發現7例有嚴重的凝血障礙，1例輕度障礙，8例正常；對照組66例皆無凝血障礙。與維生素K缺乏相似，維生素K依賴凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ皆降低，其他則正常。凝血功能障礙現象與服巴比孕類抗癫痫藥物有關，當合用苯妥英鈉時将使病情加重。
爲了預防和治療此類新生兒出血，Bleyer建議妊娠期婦女服抗阗痫藥物者應注意以下幾點：
1、巴比妥類藥物的代謝産物甲巴比妥是體内強烈的維生素K對抗劑。因此，妊娠期不要應用巴比妥類藥物。
2、其他藥物如阿斯匹林、異丙嗪、消炎痛等均能損害新生兒止血機制，在妊娠頭三個月内應避免服用。
3、如有難産或外傷可能者，應考慮剖宮取胎術。
4、分娩時母體應肌注維生素K，分娩後嬰兒立即靜脈注射維生素K。
5、胎兒臍血做凝血因子檢查，倘若發現維生素K依賴性因子減少，應在1～2小時内輸注20ml/kg新鮮凍幹血漿或Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子。
6、嚴密觀察新生兒，如發現有出血征象，則應輸注新鮮血液。
(三)抗癫痫藥物與先天性畸形
根據流行病學調查，癫痫孕婦所生下子代的先天性缺陷發生率比對照組人群要高2～3倍；大多數所見畸形爲唇裂、腭裂及先天性心髒病，母親服抗癫痫藥物所生下新生兒有18‰發生上述異常，而在一般人群中裂腭發生率爲2‰，先天性心髒病爲5‰。Speided及Meadow報告癫痫孕婦用藥者329例中有17例出生後有缺陷，而59例未服藥者子代無異常。
臨床上常用的抗癫痫藥物如苯妥英鈉、、樸痫酮等均有引起先天性畸形的報告。此類藥物所緻畸形常有唇裂、腭裂或兩者合并存在，其次是先天性心髒病(以法魯氏四聯症、房間隔缺損或室間隔缺損多見)。尚有智力低下，小頭畸形等報告。在抗癫痫藥物中乙内酰脲及三甲雙酮可産生典型特征的先天性畸形。分别稱爲胎兒乙内酰脲綜合征(fetal hydantoin syndrome)及胎兒三甲雙酮綜合征。
胎兒乙内酰脲綜合征的特點主要爲：(1)智力發育延遲或單純智能低下。(2)生長遲緩，産前産後生長發育不良或小頭畸形。(3)顱面部畸形可有寬而低的鼻梁、大嘴巴、短頭頸、翻轉型鼻、上睑下垂或斜視、低位眼、骨縫隆起、囟門寬大。(4)肢體發育不良多爲遠端指(趾)、指甲發育不良、手指樣拇趾及掌褶皮膚紋異常等。少數病人趾間有蹼。(5)少見的還有唇裂、腭裂。
胎兒三甲雙酮綜合征表現爲病兒語言障礙、視力障礙、鼻梁寬大、一字型眉(連眉)、腭裂、猴子樣的掌褶痕、兩耳低位及傳導性耳聾等。
巴比妥類抗癫痫藥物在代謝上與乙内酰脲有相似的化學環節，故偶見與乙内酰脲相似的畸形，兩藥合用可使畸形加重，臨床上有時稱爲乙内酰脲-巴比妥綜合征。
抗癫痫藥物的緻畸機制：有關癫痫藥物的緻畸機理至今未明。多數報告認爲，苯妥英鈉、、樸痫酮等藥物可使血漿紅細胞及腦脊液的葉酸鹽水平降低，該類藥物可對抗葉酸。Reynolds注意到在11篇的報告中服抗癫痫藥物後27～91%的病人血清中酸鹽的水平低于正常。有人見到在應用藥――葉酸對抗劑4-氨喋酰谷氨酸後發生腭裂及其他畸形。正常每天葉酸的需要亘爲50～100mg，妊娠時要達500mg。因而妊娠期經常伴有葉酸缺乏，抗癫痫藥物又可使葉酸水平進一步降低。動物實驗也證實，當葉酸減少時，妊娠鼠的子代發生唇裂、腭裂及心血管畸形。故認爲該類藥物的緻畸作用與血漿葉酸水平降低有密切關系。
但給癫痫病人投予葉酸後又可促使苯妥英鈉轉化成無活性的衍生物β-對羟苯妥英鈉。每天補充5～10mg葉酸，苯妥英鈉的水平可降低20%，少數特别敏感者可降低50%。抗癫痫藥物與葉酸互相拮抗，妊娠期若盲目投予葉酸制劑，則會引起癫痫發作頻繁及癫痫持續狀态。
從這一理論出發，妊娠期服抗癫痫藥物的婦女如投予葉酸制劑可預防胎兒畸形發生。但臨床上未見到如此療效。因爲胎兒畸形是在确定妊娠時已發生，再投葉酸已爲時過晚。故有人提出爲防止先天畸形的發生對育齡期癫痫婦女應進行血清葉酸水平的監測，如發現下降即刻補充并做到計劃生育。
(四)胎兒對藥物的耐受性及毒性反應
近來有資料證明，苯妥英鈉、及樸痫酮等藥物均能通過胎盤作用于胎兒。除引起胎兒畸形及發育受阻外，尚可能使新生兒對藥物發生耐受性及毒性反應。母親服大劑量的抗癫痫藥可使新生兒發生異常的鎮靜作用及呼吸抑制。此現象與母親在分娩時服類藥物所産生的反應相似。但母親在長時期服抗癫痫藥物後，其新生兒則很少見到此現象，推測爲胎兒對藥物産生了耐受性。
母親服類藥物，嬰兒可産生停藥反應，與海洛英成瘾後的停藥反應相同。如在妊娠後3個月内每天服60～120mg的，新生兒可表現爲過度興奮、震顫、不安及入睡困難等症狀。
(五)牙龈增生
Hill等報告在8例，母親在孕期曾服用苯妥英鈉，新生兒出現牙龈增生；但在出生後一年逐漸好轉。
(六)抗癫痫藥物對胎兒的緻癌作用
近年來至少已有4例神經嵴腫瘤同時伴有乙内酰脲綜合征(fetal hydantoin syndrome)，證明孕期暴露于苯妥英鈉或的胎兒與将來腫瘤的發生有一定相關性。有1例18歲惡性間質細胞瘤(malignant masenchymoma)伴有唇裂腭裂，追問在孕期有服用苯妥英鈉的藥物史。Gold等報告孕期服用巴比妥類藥物者生下的兒童發生腦腫瘤的比例較高。
(七)子代發生癫痫情況
普遍認爲親屬有癫痫者其子代發生率要高于普通正常人群，雙親之一有癫痫者其子代發生率爲1～11%，平均爲3.5%；對照正常人生率爲0.5～1%；而雙親均有癫痫者則發生率更高。