糖尿病腎病的發病機制

    糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最嚴重的并發症之一，也是重要的死亡原因。1型和2型糖尿病的腎髒受累率分别爲30％和20％。由于2型糖尿病發病年齡較大，部分患者在腎髒受累以前即死于其它原因，故不能認爲2型糖尿病的腎髒累及率低于l型糖尿病。在歐美國家和日本，DN占慢性腎衰竭病因的30％~50％，是單個疾病中最重要的緻病因素；我國上海地區統計結果約占10％，但随着糖尿病發病率不斷升高，DN越來越成爲我國慢性腎衰竭的一個重要病因。DN早期表現爲腎小球内高血壓、高灌注、高濾過，進而出現腎小球毛細血管袢基底膜增厚和系膜基質增多，最後腎小球硬化；臨床上早期表現爲腎小球濾過率升高，随後出現微量白蛋白尿，一旦出現明顯蛋白尿，病情将不斷進展，直至發展爲腎衰竭。在糖尿病早期，嚴格控制血糖、糾正腎小球内高血壓可延緩或阻止DN的發生和進展。DN所緻慢性腎衰竭的預後明顯較其他病因所緻差。

    【發病機制】高血糖是DN發生發展的關鍵因素；而高血壓和其他代謝紊亂如高脂血症等，則是重要的加重因素。

    一、高血糖及相關的糖代謝紊亂

    (一)高血糖的直接作用 高濃度葡萄糖直接作用于血管内皮細胞，使細胞形态改變，基底膜增厚和血管收縮；作用于腎小球系膜細胞，引起細胞外基質合成增多、對血管活性物質(如血管緊張素Ⅱ等)縮血管作用的反應性下降。上述作用部分是由蛋白激酶C介導的。

    (二)晚期糖基化終末産物
高血糖持續存在時，葡萄糖可與氨基酸及蛋白質發生非酶糖基化反應，生成不可逆的晚期糖基化終末産物(advanced glycosylation end-products, AGEs)。DN患者血清和腎組織中AGEs含量增高。基底膜中膠原生成AGEs後不易被降解，使基底膜增厚；基底膜與主要陰離子成分硫酸乙酰肝素的親和力下降，引起基底膜負電荷減少，濾過膜電荷屏障異常。血管内皮細胞、腎小球系膜細胞、腎小管上皮細胞、單核-巨噬細胞等均有AGEs受體，AGEs與相應細胞的受體結合後，可促進細胞分泌細胞因子，包括血管緊張素Ⅱ、一氧化氮、生長因子尤其是轉化生長因子TGFβ1、趨化因子、活性氧等。這些物質在腎小球基底膜增厚、系膜基質積聚和血流動力學異常的發生中起重要作用。

    (三)山梨醇的作用 高血糖時腎髒、晶體和視網膜等組織對葡萄糖的攝取不依賴胰島素，使組織内葡萄糖含量不斷升高，過高的葡萄糖在醛糖還原酶作用下生成山梨醇，後者很少被代謝，從而引起細胞内高滲，Na+-K+ ATP酶活性下降，導緻細胞功能障礙。

    二、血流動力學改變 糖尿病一經起病，即出現腎小球内“三高現象”，即腎小球内高血壓、高灌注、高濾過，這主要是由于腎小球人球小動脈擴張所緻。其機制尚不完全清楚，至少部分與高血糖有關，血管緊張素Ⅱ、心房肽、一氧化氮、前列腺素、胰高糖素等也可能參與作用。在糖尿病大鼠實驗中發現，理想控制血糖可以糾正糖尿病早期的腎小球内高血壓和高濾過。糖尿病尤其是2型糖尿病常合并存在高血壓，在DN發病中起重要作用。 DN時蛋白尿主要爲腎小球性，與基底膜負電荷丢失和結構改變、腎小球高血壓及血管緊張素II等的作用有關，早期主要爲濾過膜負電荷屏障異常引起白蛋白濾過增多，表現爲微量白蛋白尿和高度選擇性蛋白尿，随病情發展，濾過膜結構發生明顯改變，出現非選擇性蛋白尿。

    三、遺傳和環境因素 DN的發病有遺傳因素參與，有家族聚集性，中一位患DN則另一位患DN的危險性顯著升高。有研究提示DN的發生可能與血管緊張素轉換酶(ACE)的基因多态性有關，雙缺失基因型者易患DN。

    環境或後天因素包括肥胖、高血壓、高脂血症、吸煙、男性等，也在疾病的發生和發展過程中起重要作用。