肝癌術後複發的診斷與對策

　　　肝癌的複發轉移目前已成爲影響肝癌病人療效和獲得長期生存的關鍵之一，也是當前肝癌研究的熱點。如何在腫瘤轉移之前預測肝癌轉移的發生和在臨床微轉移竈剛萌芽時，就能作出早期診斷；同時尋找更有效的預防轉移發生以及治療微小轉移竈的方法，是目前臨床亟待解決的課題。近年，國内外對此作了較多研究，簡述如下。

　　　 一、複發率與影響因素

　　　我所過去資料表明，肝癌切除後5年複發率爲61.5%，小肝癌爲43.5%〔1〕。近年我們分析308例術前AFP陽性，肝癌切除術後AFP均降至正常病例(屬根治性切除較爲可靠)，1，3，5，10年複發率分别爲9.2%，38.8%，54.1%，85.0%。比較術後5年内複發與未複發組資料表明：普查發現、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GPT)值較低、TNM分期早期、瘤體≤5 cm、門靜脈無癌栓、術後輔以免疫治療等6項指标是複發率低的主要因素〔2〕。

　　　二、亞臨床複發轉移的診治

　　　肝癌切除術後亞臨床複發轉移的發現途徑及治療原則與亞臨床肝癌基本相似。術後定期、長期随訪極爲重要。通常術後2年内每隔2～3個月複查一次，以後每隔3～6個月複查一次，複查主要包括AFP，B超，X線胸片，必要時做CT，MRI等。再手術是主要治療方法〔3〕。我所肝癌複發再切除(202例)後5年生存率爲35.4%，如從第一次術後算起5年生存率爲56.0%。孤立性肺轉移癌手術切除(8例)後平均生存10年5個月(8個月至19年6個月)，如從第一次肝癌切除後算起則平均生存13年2個月(1年4個月至23年9個月)。其中有3例肺轉移者至今仍存活分别爲23年9個月、23年5個月、23年4個月〔4〕。因此，複發轉移癌再切除對進一步提高肝癌療效起重要作用。

　　　三、轉移動物模型和細胞株

　　　研究肝癌複發轉移，首先要有動物人肝癌轉移模型和細胞株。我所經過多年努力，在國内外首先建立了裸鼠人肝癌轉移模型已傳70餘代，仍保持轉移特性〔5〕。同時也首先建立了人肝癌高轉移潛能細胞株，已傳70餘代，爲研究肝癌轉移提供了寶貴模型。

　　　四、預測指标〔6～8〕

　　　如能找到一個較敏感的标志物，在腫瘤複發轉移之前就能預測轉移複發的發生，在臨床實踐中有重大意義。近年來，我所從病理水平、細胞水平和分子水平，在血清中和切除标本中研究、尋找标志物。初步發現，有些癌基因、生長因子和其他因子與肝癌侵襲性呈正相關：p16(CDKN2)突變，p53，p21，H-ras，c-erbB-2，mdm2，轉化生長因子(TGF)α、表皮生長因子(EGF)受體、血管内皮生長因子(VEGF)及其受體(KDR)mRNA、纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)、血栓調節蛋白(thrombomodulin)等；有些則呈負相關：nm23-HI基因、Kai-1基因、TIMP-2等。有些細胞外基質與肝癌侵襲性呈正相關：基質金屬蛋白酶(MMP-2)、細胞間粘附分子-1(ICAM-1)；而有些則呈負相關：如上皮鈣粘蛋白(E-cadherin)、整合素α5(integrin α5)。我所在國際上首次以裸鼠人肝癌轉移模型爲材料，觀察血清細胞間粘附分子-1與肝癌的生長、轉移到晚期整個發展進程的動态變化，發現細胞間粘附分子-1在肝癌轉移發生前一直維持在較低的水平，轉移發生後突然升高兩倍多，并在以後維持在較高水平，從而提示細胞間粘附分子-1是可較敏感地反映肝癌早期轉移發生的标記物。上述結果爲臨床研究肝癌侵襲轉移的預測指标提供了實驗依據。

　　　五、幹預治療〔8〕

　　　癌細胞要完成轉移，要經過多個關口，首先要失去粘附才能侵襲鄰近組織，然後要通過細胞外基質，進入血流後又要能耐受機體免疫細胞的殺傷才能達靶器官。針對不同環節進行阻斷，都有可能預防播散。

　　　我所用裸鼠人肝癌轉移模型，針對上述環節進行了一些探索。初步研究表明，反義H-ras、能誘導更多T淋巴細胞攻擊肝癌細胞的雙功能抗體(抗CD3/抗HBX)、基質金屬蛋白酶抑制劑BB94、腫瘤血管生成抑制劑TNP-470、舒拉明(suramin)、鈣通道阻斷劑(CAI)以及VEGF反義寡核苷酸等，在轉移模型的實驗性治療中均觀察到抑制腫瘤生成和減少肺轉移竈的形成。上述結果将爲臨床幹預治療提供線索。

　　　六、預防複發的臨床對策〔9～12〕

　　　可從術前、術中、術後3個階段進行。術前：經皮穿刺肝動脈栓塞(TAE)或栓塞化療(TACE)對可切除肝癌一般不主張應用，但對不能切除肝癌則TACE是使腫瘤縮小的有效方法。術中：除掌握腫瘤外科一般原則外，術中B超檢測可明顯減少殘留癌、減少術後複發。先冷凍後切除或先微波熱凝固化再切除，以望減少術中播散和殺滅切緣殘癌，從而降低術後複發率。也有腫瘤切除後術中置肝動脈插管或肝動脈門靜脈雙插管備術後預防性區域化療或栓塞化療。術後：探索術後TACE、生物治療以減少術後複發率。我所資料和文獻報道，術後輔以免疫治療有助于降低術後複發率。雖然近年來進行了多種臨床探索，也報道了一定療效，但有說服力的、嚴格的臨床随機對照罕見報道。

　　　七、展望

　　　展望未來，肝癌複發轉移的預測指标與幹預治療内容很多、涉及面廣，我們難以在所有環節齊頭并進，對肝癌而言，控制腫瘤血管包括抑制腫瘤血管生成和阻斷已生成的腫瘤血管是重要方向。從分子角度研究的反義治療、基因治療、粘附、細胞外基質可能是重要方面。肝癌複發轉移的研究将建立在生物學，尤其是分子生物學的基礎上，肝癌根治性切除後生物治療可能占重要地位，尤其是提高機體免疫功能方面。單一治療難達防治目的，綜合序貫治療可能是一個方向。臨床探索要得出結論，需嚴格随機分組對照。