免疫因素的反複自然流産研究進展迅速

       反複自然流産的病因十分複雜，除染色體異常、内分泌失調、生殖系統結構畸形和感染以外，約有60%～70%患者原因不明。近來研究認爲，免疫因素也是一類重要原因，在原因不明的患者中，約有30%的患者與自身抗體産生有關，即可能爲自身免疫病，稱爲自身免疫性反複自然流産；另外，約70%的患者可能與對胎兒父系抗原低反應性有關，稱爲同種免疫性反複自然流産。近年，醫學界對反複自然流産免疫學因素的研究工作取得了較大進展。

        胚胎可看作是具有父方50%遺傳物質的同種自然移植物，具有同種異體移植及自體移植的雙重特性。胎兒及其附屬物不被母體排斥并可在子宮内發育成熟，母體必須形成免疫耐受。正常妊娠期，母體免疫功能發生變化，形成主要由特異性免疫抑制物(封閉抗體、抑制性T細胞)與非特異性因子(雌孕激素、人絨毛膜促性腺激素、人胎盤催乳素、促合成代謝因子、妊娠相關血漿蛋白等)共同組成的免疫維持系統。各種免疫學因素通過有機協調參與維持妊娠。若母體免疫平衡失調，排斥作用增強，則可能引起流産。

        封閉抗體

        近期的研究證實，人類成功妊娠的母體内存在封閉抗體，而反複自然流産患者體内則缺乏此抗體。對于不能産生足夠封閉抗體的流産患者，應用供者白細胞或配偶白細胞免疫，能成功地誘導出封閉抗體，且再次妊娠成功率達80%左右。許多事實表明，封閉抗體是人類成功妊娠不可缺少的重要前提，且自始至終參與妊娠中母——胎免疫調節機制。夫婦間組織相容性白細胞抗原相似性大，導緻母體對胚胎的父系抗原免疫識别功能不全，可能是反複自然流産的原因之一。有研究發現，反複自然流産夫婦共有組織相容性白細胞抗原DR的幾率顯著高于正常生育夫婦，共有組織相容性白細胞抗原A、組織相容性白細胞抗原B的幾率也顯著高于正常生育夫婦。

        細胞因子異常

        T輔助細胞的功能性分化是近年來免疫學研究的熱點之一。T輔助細胞分化後産生T輔助l/T輔助2兩類不同細胞的細胞因子，以調節人體的免疫平衡。最近的研究表明，T輔助l/T輔助2型細胞因子的調節機制也開始用于解釋母胎界面的細胞調節現象。胎兒作爲一種同種的半異體抗原能夠在母體内生存、生長和發育而不被排斥，其中發生在母胎界面的特殊免疫現象起着關鍵性作用。

        國外有學者通過T細胞克隆技術首次在小鼠模型上證實：輔助性T細胞克隆可分爲T輔助l和T輔助2，各自分泌不同的細胞因子；還提出了T輔助l/T輔助2的細胞模式。T輔助l細胞分泌I類細胞因子(簡稱T輔助l類細胞因子)，包括白細胞介素2和幹擾素——γ，主要介導細胞免疫功能。T輔助2細胞分泌Ⅱ類細胞因子(簡稱T輔助2類細胞因子)，包括白細胞介素4、6、10，主要介導體液免疫功能。兩類細胞都可産生白細胞介素3、12和粒——巨噬細胞集落刺激因子；兩類細胞都有共同的前體T輔助O細胞。事實上，T輔助l和T輔助2細胞是在抗原的刺激及細胞因子參與下由成熟但未緻敏的T輔助O細胞分化而來，分别介導細胞免疫和體液免疫。T輔助l細胞以分泌幹擾素——γ爲主要特征，參與細胞介導的促進抗體IgG2α的産生。T輔助2細胞主要分泌白細胞介素4，參與體液免疫應答，即IgGl和IgE抗體産生和嗜酸性粒細胞活化。T輔助2類的細胞因子屬于炎症性細胞因子。這些細胞因子及其受體在免疫排斥反應中扮演主要的角色。T輔助2細胞因子被認爲是免疫調節性因子。這些反應的産物可刺激B細胞生長并下調T輔助l反應，誘導母體對胎兒同種移植産生免疫耐受，可能是促進成功妊娠滋養層生長的自然反應。T輔助2細胞因子的産生缺陷，可能導緻反複自然流産。已有研究證明，反複自然流産婦女蛻膜免疫細胞産生過量胚胎毒性細胞因子，T輔助l/T輔助2平衡偏向T輔助l，但促成其向T輔助l偏向的原因尚不清楚。有人認爲，T輔助l細胞與某種特定抗原反應的傾向是由Ⅱ類組織相容性白細胞抗原基因決定的。另有研究表明，T輔助l類的細胞因子在正常妊娠前3個月胎盤組織中沒有表達，這可能導緻局部白細胞介素10的産生增高，有利于胚胎的着床。國外有學者分析相同孕周的正常孕婦及不明原因的反複自然流産患者的淋巴細胞，經反複證實，正常孕婦淋巴細胞培養的上清液中以T輔助2類細胞因子爲主。所以研究者認爲，成功的妊娠同樣是以T輔助2細胞爲主的，而T輔助l類細胞因子對胚胎有害。國外有學者通過分析針對丈夫淋巴細胞免疫治療的9例患者發現，其中能夠正常妊娠的7例患者外周血T輔助l類細胞因子，如白細胞介素2、幹擾素——γ下降，而T輔助2類細胞因子，如白細胞介素10則明顯升高。國外學者對滋養層組織的研究表明，滋養層具有特殊的免疫學特性，在整個孕期爲胎兒提供特殊的植入保護，合體滋養層和細胞滋養層都不表達典型的I型或Ⅱ型HLA抗原，但絨毛外細胞滋養層表達非典型I類主要組織相容性複合物，即組織相容性白細胞抗原G。這一抗原具有限制性分布和非多态性的特點，可降低滋養層對天然殺傷細胞介導的、溶細胞的細胞毒作用的敏感性。當人體組織的相容性白細胞抗原G表達異常或在接觸其他機體組織相容性白細胞抗原G時釋放細胞因子異常，将會對滋養層生長産生負性影響，導緻流産。

        自身抗體

        人們經過長期的研究發現，血清中某些自身抗體陽性率增高，是反複自然流産婦女常見的免疫學異常，主要與抗卵磷脂抗體、抗甲狀腺抗體等有密切關系。抗卵磷脂抗體是針對各種帶陰性電荷磷脂抗原的多種抗體的總稱，其中，在臨床和研究上最重要的兩種是狼瘡抗凝物和抗心卵磷脂抗體，并把後者作爲抗磷脂抗體的代稱。有研究表明，在50%～60%的反複自然流産患者中，常可見到抗卵磷脂抗體，而在正常人群中其發生率僅占4%。國外有專家認爲，抗卵磷脂抗體不是作用于妊娠早期導緻流産，而僅僅是作用于妊娠中期、晚期，使胎兒死亡。因此，抗卵磷脂抗體可能是中晚期流産的因素，如在晚期流産的患者中，應用針性治療藥物激素或抗凝劑治療效果很顯著，妊娠成功率是70%；而發生早期流産的患者則治療效果不明顯，妊娠成功率僅爲35%。研究者通過檢查抗卵磷脂抗體陽性反複自然流産患者的胎盤發現，其胎盤存在大面積的壞死，推測抗卵磷脂抗體導緻反複自然流産發生的明顯機制可能是幹擾胎盤合體滋養層形成，可通過阻礙前列腺環素的産生等途徑，導緻胎盤内血小闆凝聚、血栓形成及胎盤栓塞，而導緻流産。因此，已有學者認爲育齡婦女體内抗卵磷脂抗體異常被認爲是生殖障礙的危險标志。近年來，還有一些研究結果表明，反複自然流産與抗甲狀腺抗體有關。國外有研究者發現，在反複自然流産的婦女中，抗甲狀腺抗體的産生率較非器官特異性自身抗體高，抗甲狀腺抗體陽性者再次妊娠流産的危險性較陰性者也明顯增高。國外還有研究者報道，反複自然流産的婦女抗甲狀腺抗體陽性率明顯高于正常對照組，但與經曆生殖輔助技術的婦女并無差異，因此認爲抗甲狀腺抗體可能是自身免疫激活的标志，與發生流産及産後甲狀腺疾病的危險性增加相關。此外，國外研究者證實，抗甲狀腺抗體除與反複自然流産有關外，還與死胎及先兆子痫有關。但是，另有研究者則發現，在反複自然流産的婦女血中，抗甲狀腺抗體并不比對照組高，因此認爲它不增加流産危險，推測其可能隻是一種自身免疫疾病的繼發标志，而非流産的真正原因。

    　細胞黏附分子

        在妊娠過程中，胎盤和蛻膜中的各種細胞之間，細胞與細胞外基質之間，甚至外周血白細胞與妊娠組織之間，具有獨特的相互作用。現已證明，這些獨特的相互作用有賴于細胞黏附分子的調節，以維持正常妊娠。進一步的研究表明，蛻膜組織局部産生的幹擾素——γ、腫瘤壞死因子、白細胞介素等細胞因子可刺激休止期T細胞活化，誘導内皮細胞、滋養層細胞及上皮細胞表面特定黏附分子的表達，進而促進白細胞的黏附。研究認爲，白細胞黏附分子可能參與了反複自然流産、早産、妊高征、胎兒宮内發育遲緩等一系列妊娠病理改變。國外有研究者報道，反複自然流産婦女在早孕期間，其黃體期子宮内膜表達細胞間黏附分子1的水平與正常對照組相比并無差異，但其所釋放的可溶性細胞間黏附分子1卻明顯降低。細胞間黏附分子1是一種

        細胞因子誘導的分子，能幹擾某些免疫應答及降低反複自然流産患者子宮内膜的蛋白質水平，它可能是證明早孕期間免疫環境發生改變的證據之一。

        總之，有關反複自然流産免疫學機制方面的研究仍在進行中，嘗試用免疫抑制劑如強的松、前列腺素合成酶的抑制劑，包括阿斯匹林或小劑量肝素治療抗磷脂抗體陽性的反複自然流産患者，已有成功的報道。