08年卵巢癌診治進展與熱點

     晚期卵巢癌的治療從上世紀60年代的烷化劑到70~80年代的鉑類,再到90年代的紫杉醇(泰素),不斷發展。多項國際多中心臨床試驗證明,紫杉醇聯合卡鉑(TC)方案已經超越了傳統的鉑類聯合烷化劑方案成爲晚期卵巢癌術後化療的金标準。雖然如此,晚期卵巢癌患者的生存情況仍令人失望,全球腫瘤專家也不斷緻力于尋找一些新的方法來提高患者生存率。2008年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會就卵巢癌治療新進展和熱點問題作了大量報道,現綜述如下.

     GOG182-ICON5研究對比了紫杉醇+鉑類方案聯合或序貫托泊替康、脂質體多柔比星和吉西他濱與不聯合其他化療藥物的TC方案在晚期卵巢癌中的療效。結果顯示,TC方案加用其他化療藥物并不能改善晚期卵巢癌患者的生存,顯示TC方案是目前晚期卵巢癌治療的金标準。
     此次大會報道的OV.16研究改變了托泊替康的給藥劑量,同時聯合順鉑序貫TC方案用于治療晚期卵巢癌。該研究将新診斷的ⅡB~Ⅳ期卵巢上皮細胞癌患者随機分爲2組,試驗組給予托泊替康(0.75 mg/m2,d1~5)/順鉑(50 mg/m2,d1)4個周期然後序貫給與T(175 mg/m2,d1)/C[曲線下面積(AUC)=5,d1)]4個周期;對照組給與T(175 mg/m2,d1)/C(AUC=5,d1)8個周期。結果顯示,試驗組無進展生存期(PFS)爲14.6個月,對照組爲16.2個月,沒有顯著差異(P=0.25),并且兩組的生活質量相似。

     因此,将托泊替康聯合順鉑序貫給予TC方案用于晚期卵巢癌的治療并不能改善患者生存。OV.16研究結果再次證實TC方案是晚期卵巢癌化療的金标準。

    TC劑量強度方案治療晚期卵巢癌可進一步提高療效

     鑒于TC方案在目前晚期卵巢癌一線治療中的地位,是否可以通過改變給藥周期以獲得更好的療效呢?

     一項Ⅲ期臨床研究比較了常規TC 3周标準方案與每周方案對于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌的療效。将入組患者随機分爲劑量密集方案(dd-Tc)和常規劑量方案(C-Tc)兩組,C-Tc組的用藥方法爲:卡鉑(AUC=6)+紫杉醇180 mg/m2 d1,每3周重複,共6個療程;dd-Tc組的用法爲:卡鉑(AUC=6)d1+紫杉醇80 mg/ m2 d1,d8,d15,每3周重複,共6個療程。對有效病例再用同樣方案繼續治療3個療程。觀察終點爲PFS。研究總共入組637例患者,其中631例爲可評估病例,中位随訪期爲29個月,C-Tc組的中位PFS爲17.1個月,而dd-Tc組則爲27.9個月,P=0.0014;2年總生存率分别爲C-Tc組77.7%,dd-Tc組83.6%,P=0.05。在282例可測量病竈的患者中, C-Tc組總有效率爲53.3%,dd-Tc組爲55.8%,P=0.91.

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     dd-Tc組3~4度貧血較常見,兩組其他毒性反應發生率基本相似。研究表明, TC每周方案化療與3周方案相比可延長晚期卵巢癌PFS。

     該研究表明,TC每周療法與常規3周方案相比,通過加強紫杉醇的給藥劑量強度而取得了較好的結果,每周療法的PFS有明顯延長,而毒副反應可以耐受。這兩個研究結果提示,提高紫杉醇的用藥強度,或許能夠給患者提供更好的療效,這有待臨床醫生用更多的實踐去證實。

     表1 一項Ⅲ期臨床研究中dd-Tc和C-Tc組的療效比較

     TTP (月) 總生存比率 總有效率

     C-Tc組 17.1 77.7% 53.3%

     dd-Tc組 27.9 83.6% 55.8%

     P值 0.0014 0.05 0.91

     靶向藥物聯合TC方案在複發性卵巢癌治療中的前景

     目前全球腫瘤治療中靶向藥物的研究越來越多,靶向藥物治療許多複發性腫瘤已經取得了令人鼓舞的療效。那麽将靶向藥物加入TC方案治療複發性卵巢癌是否可以獲得更好療效呢?本次大會報道的一項TC方案聯合belinostat治療複發性卵巢癌的多中心Ⅱ期臨床試驗結果或許能夠給我們一些提示。

     臨床前資料顯示,belinostat(Bel)聯合TC方案(BelCaP)在鉑類敏感及鉑類耐藥的複發性卵巢癌中有協同作用,此項Ⅱ期臨床試驗評估了BelCaP方案(Bel 1000 mg/m2×5d,卡鉑(AUC=5)d3,紫杉醇175 mg/m2,d3)在複發性卵巢癌患者中的療效。研究入組患者均爲複發性卵巢癌,ECOG PS評分0~2,觀察終點爲客觀反應率(ORR)。2007年10月共入組35例患者,中位年齡60歲(39~80歲)。患者入組前中位化療次數爲3(1~4)次,所有患者先前化療中均有鉑類藥物,中位無鉑間期爲12.5個月(6~60個月),其中有11例患者在第一次鉑類治療後的6個月内複發。

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     35例患者共接受BelCaP方案治療的中位療程數爲4(1~13)個,17例仍在繼續治療中。患者ORR爲31%,包括1例完全緩解(CR)和10例部分緩解(PR)。另有16例病情穩定,而此16例中的11例被證實腫瘤均有縮小,其中縮小最大者達36%。最常見的3~4度化療不良反應爲白細胞減少(4例)、轉氨酶升高(4例)、頭暈(3例),其他藥物相關不良反應爲惡心(80%)、頭暈(73%)、嘔吐(63%)、腹瀉(27%),4例患者由于不良反應而終止治療。研究表明,BelCaP是能被患者較好耐受的複發性卵巢癌靶向和化療聯合治療方案,且被臨床證實有效。

     Belinostat爲抗腫瘤組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACI),能增加腫瘤細胞中死亡受體——腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(TRAIL)的表達,并加速腫瘤的死亡,已證實對許多實體瘤有抑制作用。 BelCaP這個靶向聯合化療的治療方案爲廣大婦科腫瘤醫生提供了一種新的選擇。
   
     晚期卵巢癌或輸卵管癌的複發問題一直困擾着全球婦科腫瘤醫生。如何判定複發相關因素,使醫生預見并合理規避這些複發的高危因素,對于卵巢癌和輸卵管癌患者的個體化治療至關重要。

     T. Kojimahara等對2000-2005年間接受滿意腫瘤細胞減滅術後的Ⅱ~Ⅲ期卵巢癌或輸卵管癌病例進行了回顧性分析,研究終點爲無瘤生存率。結果發現25例符合入組條件的患者共接受139個療程的化療,其中Ⅱ期4例、Ⅲ期19例、Ⅳ期2例,中位無瘤生存時間24個月,中位年齡54歲。16例複發病例包括漿液性癌11例、内膜樣癌4例、黏液性癌2例、透明細胞癌4例、未分化癌1例、癌肉瘤3例。TC方案治療的中位相對劑量強度均爲0.85,有71個療程出現3度中性粒細胞減少,45個療程出現4度中性粒細胞減少。在全部139個療程中,除其中1個療程外均應用集落刺激因子(CSF),中位應用時間爲6.5天。

     研究者使用Cox模型多因素分析研究了複發預測因素,結果顯示,患者病理類型爲漿液性癌與内膜樣癌者與複發無關,而黏液性癌、透明細胞癌、未分化癌和癌肉瘤患者容易出現複發,化療期間中性粒細胞計數明顯下降者(<210 個/mm3)複發風險下降。

[Page]     總之,在這組選擇性病例分析中發現,化療期間的中性粒細胞減少、腫瘤組織類型與預後相關,化療期間的中性粒細胞減少程度也與預後相關。因此研究者認爲可通過中性粒細胞數來調節“滿意”的化療藥物劑量。這項回顧性分析給醫生提供了一個新的思路和證據來判斷晚期卵巢癌或輸卵管癌複發的高危因素,爲患者的個體化治療提供了更多的參考依據。

     多項國際多中心臨床研究表明,紫杉醇聯合卡鉑仍然是晚期卵巢癌治療的金标準。TC方案中加入其他化療藥物并不能改善晚期卵巢癌患者的療效,但是也可能通過加強給藥劑量強度來增加TC方案在晚期卵巢癌中的療效。而新靶向藥物的出現也爲婦科腫瘤醫生提供了更多的選擇和一些聯合用藥的新思路。